The Dietary Intake of Wheat and other Cereal Grains and Their Role in Inflammation
Karin de Punder and Leo Pruimboom

Wheat is one of the most consumed cereal grains worldwide and makes up a substantial part of the human diet. Although government-supported dietary guidelines in Europe and the U.S.A advise individuals to eat adequate amounts of (whole) grain products per day, cereal grains contain “anti-nutrients,” such as wheat gluten and wheat lectin, that in humans can elicit dysfunction and disease. In this review we discuss evidence from in vitro, in vivo and human intervention studies that describe how the consumption of wheat, but also other cereal grains, can contribute to the manifestation of chronic inflammation and autoimmune diseases by increasing intestinal permeability and initiating a pro-inflammatory immune response.

1. Introduction
Inflammation is the response of the innate immune system triggered by noxious stimuli, microbial pathogens and injury. When a trigger remains, or when immune cells are continuously activated, an inflammatory response may become self-sustainable and chronic. Chronic inflammation has been associated with many medical and psychiatric disorders, including cardiovascular disease, metabolic syndrome, cancer, autoimmune diseases, schizophrenia and depression [1,2,3]. Furthermore, it is usually associated with elevated levels of pro-inflammatory cytokines and acute phase proteins, such as interferons (IFNs), interleukin (Il)-1, Il-6, tumor necrosis factor-α (TNF-α), and C-reactive protein (CRP). While clear peripheral sources for this chronic inflammation are apparent in some conditions (i.e., fat production of cytokines in the metabolic syndrome), in other disorders, such as major depression, the inflammatory source is not completely understood. Genetic vulnerability, psychological stress and poor dietary patterns have all been repeatedly implicated as being of significant importance in the development of an inflammatory phenotype [3,4,5]. Dietary factors associated with inflammation include a shift towards a higher n-6:n-3 fatty acid ratio [5] and a high intake of simple sugars [6]. Other substances in our daily food, like those found in wheat and other cereal grains, are also capable of activating pro-inflammatory pathways.

2. Wheat Grain, Gluten and Disease
2.1. Wheat Allergy and Intolerance

The ingestion of wheat products has been reported to be responsible for IgE-mediated allergic reactions. Wheat-dependent exercise-induced anaphylaxis is a syndrome in which the ingestion of a product containing wheat followed by physical exercise can result in an anaphylactic response. Several proteins present in wheat, most notably gluten proteins have been shown to react with IgE in patients [7]. Other allergic responses that appear to be related to a range of wheat proteins include baker’s asthma, rhinitis and contact urticaria [7,8].

More common than wheat allergies are conditions involving wheat intolerance, including celiac disease (CD), which is estimated to affect 1% of the population of Western Europe, and dermatitis herpetiformis, which has an incidence between about 2-fold and 5-fold lower than CD [9]. The close association between type 1 diabetes and CD [10] and the observation that autoimmune diseases seem to be more prevalent in celiac patients and their relatives [11] thus links the intake of wheat with several other conditions.

2.2. Wheat Grain and Gluten

Gluten is the main structural protein complex of wheat consisting of glutenins and gliadins. When wheat flour is mixed with water to form dough, the gluten proteins form a continuous network which provides the cohesiveness and viscoelasticity that allows dough to be processed into bread, noodles and other foods. The protein contents of wheat varies between 7% and 22% with gluten constituting about 80% of the total protein of the seed [9]. Glutenins are the fraction of wheat proteins that are soluble in dilute acids and are polymers of individual proteins. Prolamins are the alcohol-soluble proteins of cereal grains and are specifically named gliadins in wheat. Gliadins are monomeric proteins and are classified into three groups: α/β-gliadins, γ-gliadins, and ω-gliadins [7].

2.3. Gluten, Gliadin and CD

Gliadin epitopes from wheat gluten and related prolamins from other gluten-containing cereal grains, including rye and barley, can trigger CD in genetically susceptible people. The symptoms of this disease are mucosal inflammation, small intestine villous atrophy, increased intestinal permeability and malabsorption of macro- and micronutrients. CD, a chronic inflammatory disorder mediated by T-cells, is preceded by changes in intestinal permeability and pro-inflammatory activity of the innate immune system. Gliadin immunomodulatory peptides can be recognized by specific T-cells, a process that can be enhanced by the deamidation of gliadin epitopes by tissue transglutaminases that convert particular glutamine residues into glutamic acid resulting in a higher affinity for HLA-DQ2 or DQ8 expressed on antigen-presenting cells (APC) [10]. Serum antibodies, among which are antibodies against tissue transglutaminases, are also found in CD. The HLA-DQ2 or HLA-DQ8 is expressed in 99.4% of the patients suffering from CD [10], however, interestingly enough, there is a group of HLA-DQ2/DQ8-negative patients suffering from gastrointestinal symptoms that respond well to a gluten-free diet. This group of “gluten-sensitive” patients does not have the CD serology and histopathology, but does present the same symptoms and shows improvements when following a gluten-free diet [12,13].

2.4.  Gliadin en Immunity

There are at least 50 gliadin epitopes that exert immunomodulatory, cytotoxic and gut-permeating activities that can be partially traced back to different domains of α-gliadin. Where some immunomodulatory gliadin peptides activate specific T-cells, others are able to induce a pro-inflammatory innate immune response [10]. Stimulation of immune cells by gliadin is not only restricted to CD patients; the incubation of peripheral blood mononuclear cells (PBMC) from healthy HLA-DQ2-positive controls and CD patients with gliadin peptides stimulated the production of IL-23, IL-1β and TNF-α in all donors tested. Nevertheless, the production of cytokines was significantly higher in PBMC derived from CD patients [14]. Similar results were obtained by Lammers et al. [15], who demonstrated that gliadin induced an inflammatory immune response in both CD patients and healthy controls, though IL-6, Il-13 and IFN-γ were expressed at significantly higher levels in CD patients. IL-8 production was only expressed in a subset of healthy and CD individuals after stimulation with a specific gliadin peptide and appeared to dependent on the CXCR3 chemokine receptor only in CD patients. Sapone et al. [16] showed that in a subset of CD patients, but not in gluten-sensitive patients (with 36% of the studied individuals in this group being HLA-DQ2/DQ8-positive), there is an increased IL-17 mRNA expression in the small-intestinal mucosa compared to healthy controls. The same group showed that in a subset of gluten-sensitive patients (with about 50% of the studied individuals being HLA-DQ2/DQ8-positive) there is a prevailing stimulation of the innate immune system, while in CD, both the innate and adaptive immune system are involved [13].

2.5. Gliadin and Intestinal Permeability

In order for gliadin to interact with cells of the immune system, it has to overcome the intestinal barrier. Gliadin peptides cross the epithelial layer by transcytosis or paracellular transport. Paracellular transport occurs when intestinal permeability is increased, a feature that is characteristic for CD [17]. It is indicated by several studies that increased intestinal permeability precedes the onset of CD and is not just a consequence of chronic intestinal inflammation [18,19]. Gliadin has been demonstrated to increase permeability in human Caco-2 intestinal epithelial cells by reorganizing actin filaments and altering expression of junctional complex proteins [20]. Several studies by Fasano et al. show that the binding of gliadin to the chemokine receptor CXCR3 on epithelial IEC-6 and Caco2 cells releases zonulin, a protein that directly compromises the integrity of the junctional complex [21,22]. Although zonulin levels were more up-regulated in CD patients, zonulin was activated by gliadin in intestinal biopsies from both CD and non-CD patients [21,22], suggesting that gliadin can increase intestinal permeability also in non-CD patients, yet increased intestinal permeability was not observed in a group of gluten-sensitive patients [13].

3. Increased Intestinal Permeability
3.1. Increased Intestinal Permeability is Associated with Disease

Chronically increased intestinal permeability (or leaky gut syndrome) allows for the increased translocation of both microbial and dietary antigens to the periphery which can then interact with cells of the immune system. Shared amino acid motifs among exogenous peptides (HLA-derived peptides and self-tissue) may produce cross-reactivity through immunological mimicry, thereby disturbing immune tolerance in genetically susceptible individuals [23]. Not surprisingly, increased intestinal permeability has been associated with autoimmune diseases, such as type 1 diabetes [24], rheumatoid arthritis, multiple sclerosis [18], but also with diseases related to chronic inflammation like inflammatory bowel disease [18,25], asthma [26], chronic fatigue syndrome and depression. The latter two conditions see patients with significantly greater values of serum IgA and IgM to LPS of gram-negative enterobacteria compared to controls, implying intestinal permeability is increased in these patients [27,28,29].

3.2. Intestinal Barrier Function and Inflammation

The intestinal barrier allows the uptake of nutrients and protects from damage of harmful substances from the gut lumen. Macromolecules that can be immunogenic like proteins, large peptides, but also bacteria and lectins, can be endocytosed or phagocytosed by enterocytes forming the epithelial layer of the gut. Absorbed proteins will generally enter the lysosomal route and will be degraded to small peptides. Normally, only small amounts of antigen pass the barrier by transcytosis and interact with the innate and adaptive immune system situated in the lamina propria. Highly specialized epithelial microfold (M) cells function as active transporters of dietary and microbial antigens from the gut lumen to the immune system, where either a pro-inflammatory or tolerogenic immune response can be generated. The paracellular route is regulated by the junctional complex that allows the passage of water, solutes and ions, but under normal conditions provides a barrier to larger peptides and protein-sized molecules. When the barrier function is disrupted, there is an increased passage of dietary and microbial antigens interacting with cells of the immune system [25,30] (Figure 1).

Figure 1:   Increased intestinal permeability allows for                                                                            the passage of microbial and dietary antigens                                                                        across the epithelial layer into the lamina                                                                              propria, where these antigens can be                                                                 taken up by APC and presented to T-                                                                    cells. JC, unctional complex.
                                                                     3.3. The Role of Zonulin Signaling                                                                        on Intestinal Permeability                                                                                    Intestinal permeability is a                                                                                measure of the barrier function of                                                                          the gut which relates to the                                                                                  paracellular space surrounding                                                                           the brush border surface of the                                                                             enterocytes and the junctional                                                                            complexes consisting of tight junctions, adherent junctions, desmosomes and gap junctions [31]. The junctional complexes are regulated in response to physiological and immunological stimuli, like stress, cytokines, dietary antigens and microbial products [31]. As mentioned before, zonulin, a protein identified as prehaptoglobulin-2 (the precursor of haptoglobin-2) is also a regulator of intestinal permeability. Haptoglobin-2, together with haptoglobin-1, is one of the two gene variants of the multifunctional protein haptoglobin and is associated with an increased risk for CD (homozygotes and heterozygotes) and severe malabsorption (homozygotes) [32,33]. The haptoglobulin-2/zonulin allele has a frequency of about 0.6 in Europe and the U.S.A, but varies throughout the world depending on racial origin [34].

3.4. High Zonulin Levels are Observed in Auto-Immune and Inflammatory Diseases

Zonulin signaling is proposed to cause rearrangements of actin filaments and induces the displacement of proteins from the junctional complex, thereby increasing permeability [18,32,35]. Gliadin peptides initiate intestinal permeability through the release of zonulin, thereby enabling paracellular translocation of gliadin and other dietary and microbial antigens, which by interacting with the immune system give rise to inflammation. In this manner, a vicious cycle is created in which, as a consequence of the persistent presence of pro-inflammatory mediators, intestinal permeability will increase even further. High zonulin levels (together with increased intestinal permeability) have been observed in autoimmune and inflammatory diseases like CD, multiple sclerosis, asthma and inflammatory bowel disease and the haptoglobin polymorphism is associated with rheumatoid arthritis, ankylosing spondylitis, schizophrenia and certain types of cancer [32].

The zonulin inhibitor Larozotide acetate was tested in an inpatient, double-blind randomized placebo-controlled trial. The group of CD patients in the placebo group that were exposed to gluten showed a 70% increase in intestinal permeability, while no changes were seen in the group exposed to Larazotide acetate. Also gastrointestinal symptoms were significantly more frequent in the placebo group [32]. These results suggest that in CD patients, when intestinal barrier function is restored, autoimmunity will disappear while the trigger (gluten) is still there. Besides gliadin from wheat gluten, the lectin wheat germ agglutinin (WGA) has also been shown to stimulate cells of the immune system and increase intestinal permeability, as we will now discuss further.

4. Wheat Germ Agglutinin (WGA)
4.1. Dietary WGA

Lectins are present in a variety of plants, especially in seeds, where they serve as defense mechanisms against other plants and fungi. Because of their ability to bind to virtually all cell types and cause damage to several organs, lectins are widely recognized as anti-nutrients within food [36]. Most lectins are resistant to heat and the effects of digestive enzymes, and are able to bind to several tissues and organs in vitro and in vivo (reviewed by Freed 1991 [37]). The administration of the lectin WGA to experimental animals caused hyperplastic and hypertrophic growth of the small intestine, hypertrophic growth of the pancreas and thymus atrophy [36]. Lectin activity has been demonstrated in wheat, rye, barley, oats, corn and rice, however the best studied of the cereal grain lectins is WGA [38].

The highest WGA concentrations are found in wheat germ (up to 0.5 g/kg [39]). Although unprocessed wheat germ, like muesli, contains far higher amounts of active WGA than do processed wheat germ products, WGA activity is still apparent in several processed breakfast cereals as assessed by hemagglutination and bacterial agglutination assays [40,41]. A summary of the amount of active WGA in commonly consumed wheat derived products is listed in Table 1.

                      Table 1
Amount of active                                                                                                 WGA in wheat-derived                                                                                                                               products.

4.2. WGA Binds to Cell Surface Glycoconjugates

WGA binds to N-glycolylneuraminic acid (Neu5Ac), the sialic acid predominantly found in humans [44], allowing it to adhere to cell surfaces like the epithelial layer of the gut. The surface of many prokaryotic (bacteria) and eukaryotic(plants, animals) cells are covered with a dense coating of glycoconjugates, also named glycocalyx. Sialic acids are a wide family of nine-carbon sugars that are typically found at the terminal positions of many surface-exposed glycoconjugates and function for self recognition in the vertebrate immune system, but they can also be used as a binding target for pathogenic extrinsic receptors and molecular toxins [45,46,47]. WGA binding to Neu5Ac of the glycocalyx of human cells (and pathogens expressing Neu5Ac) allows for cell entry and could disturb immune tolerance by evoking a pro-inflammatory immune response (discussed below).

4.3. WGA and Immunity

WGA induces inflammatory responses by immune cells. For example, WGA has been shown to trigger histamine secretion and granule extrusion from non-stimulated rat peritoneal mast cells [48], induce NADP-oxidase activity in human neutrophils [49] and stimulate the release of the cytokines IL-4 and IL-13 from human basophils [50]. In human PBMC, WGA induced the production of IL-2, while simultaneously inhibiting the proliferation of activated lymphocytes [51]. WGA stimulated the secretion of IL-12, in a T- and B-cell-independent manner in murine spleen cells. IL-12, in turn, activated the secretion of IFN-γ by T or natural killer cells [52]. In murine peritoneal macrophages WGA induced the production of the pro-inflammatory cytokines TNF-α, IL-1β, IL-12 and IFN-γ [53]. Similar results have been observed in isolated human PBMC, given that nanomolar concentrations of WGA stimulated the release of several pro-inflammatory cytokines. In the same study a significant increase in the intracellular accumulation of IL-1β was measured in monocytes after WGA exposure [54]. These results indicate that, when delivered in vitro, WGA is capable of directly stimulating monocytes and macrophages, cells that have the ability to initiate and maintain inflammatory responses. Monocytic cells have been shown to engulf WGA via receptor-mediated endocytosis or by binding to non-receptor glycoproteins [55].

Human data showing the influence of WGA intake on inflammatory markers are lacking, however, antibodies to WGA have been detected in the serum of healthy individuals [56]. Significantly higher antibody levels to WGA were measured in patients with CD compared to patients with other intestinal disorders. These antibodies did not cross-react with gluten antigens and could therefore play an important role in the pathogenesis of this disease [57].

4.4. WGA and Intestinal Permeability

After ingestion, WGA is capable of crossing the intestinal barrier. In animal models, WGA has been shown to reach the basolateral membrane and walls of the small blood vessels in the subepithelium of the small intestine [36]. WGA can be phagocytosed by binding to membrane non-receptor glycoproteins, a process that has been observed in Caco-2 cells [58]. WGA can also be endocytosed by antigen sampling M-cells [59,60] or by enterocytes via binding to epidermal growth factor receptors [61]. Another possible route for lectin entry into the periphery is by paracellular transport, a process that can be further aggravated by the binding of gliadin to the chemokine receptor CXR3 on enterocytes.

WGA itself has been found to affect enterocyte permeability. Investigations by Dalla Pellegrina et al. [54] showed, in vitro, that exposure to micromolar concentrations of WGA impairs the integrity of the intestinal epithelial layer, allowing passage of small molecules, like lectins. At the basolateral side of the epithelium, WGA concentrations in the nanomolar range induced the secretion of pro-inflammatory cytokines by immune cells [54]. This may further affect the integrity of the epithelial layer, heightening the potential for a positive feedback loop between WGA, epithelial cells and immune cells. When combined, these mechanisms are likely able to significantly increase the percentage of consumed WGA that can cross the epithelial layer compared to the low percentage of WGA crossing by means of transcytosis (0.1%) alone [54]. This suggests that, together with gliadin, WGA can increase intestinal permeability, resulting in an increase of translocating microbial and dietary antigens interacting with cells of the immune system.

5. Animal Data on Cereal Grain Intake
There are two rodent models of spontaneous type 1 diabetes: the non-obese-diabetic (NOD) mouse and the diabetes-prone BioBreeding (BBdp) rat. In these animals, a cereal-based diet containing wheat induced the development of type 1 diabetes, while animals fed a hypoallergenic diet (gluten free) or a hypoallergenic diet supplemented with casein showed a decreased incidence and a delayed onset of this disease. BBdp rats fed a cereal-based diet showed increased intestinal permeability and a significant increase in the percentage of IFN-γ-producing Th1 lymphocytes in the mesenteric lymph nodes in the gut [30]. Compared to animals fed a hypoallergenic diet, NOD mice fed a wheat-based diet expressed higher mRNA levels of the pro-inflammatory cytokines IFN-γ and TNF-α and the inflammatory marker inducible NO synthase in the small intestine. While these diet-induced changes in gut-wall inflammatory activity did not translate to increased cytokine mRNA in Peyers patches, structures that contribute to immune regulation to exogenous antigens, it is possible that the gut-signal may promote systemic inflammation via other mechanisms, such as activating intraepithelial lymphocytes and mesenteric lymph node cells [62]. These in vivo results show that, in two rodent models of spontaneous type 1 diabetes, a cereal-containing diet induces the (early) onset of disease and increases markers of inflammation. In addition, Chignola et al. [63] have shown in rats that a WGA-depleted diet was associated with reduced responsiveness of lymphocytes from primary and secondary lymphoid organs after in vitro stimulation and attenuated spontaneous proliferation when compared to lymphocytes from rats fed a WGA-containing diet, indicating the stimulatory effect of WGA on cells of the immune system.

6. Human Studies on Cereal Grain Intake and Inflammation

6.1. Human Epidemiological Data on Cereal Grain Intake and Inflammation

Observational prospective and cross-sectional studies show that the intake of whole grain products is associated with reduced risks for developing type 2 diabetes, cardiovascular diseases, obesity and some types of cancer [64]. Inflammation is associated with these conditions and some studies have shown that associations between the intake of whole grains and decreased inflammatory markers (CRP, Il-6) are found [65]. Intervention studies, however, do not demonstrate a clear effect of the intake of whole grains on inflammation [66,67,68,69,70,71] and it could therefore be that other components in the diet modulate the immune response.

It has been shown that the intake of whole grains is associated with healthier dietary factors and a healthier lifestyle in general. In a Scandinavian cross-sectional study, the intake of whole grains was directly associated with the length of education, the intake of vegetables, fruits, dairy products, fish, shellfish, coffee, tea and margarine and inversely associated with smoking, BMI and the intake of red meat, white bread, alcohol, cakes and biscuits [72]. Good quality epidemiological studies attempt to control these confounding factors, but with the consequence that associations are attenuated or become insignificant.

6.2. Human Intervention Trials on Cereal Grain Intake and Inflammation

To accurately estimate the causal relationship of cereal grain intake and inflammation, intervention trials provide us with better evidence. Wolever et al. [71] showed that a diet with a low glycemic index (containing whole grains) compared to high (containing refined grain products), resulted in sustained reductions in postprandial glucose and CRP levels on the long-term in patients with type 2 diabetes treated with diet alone. A refined grain is a whole grain that has been stripped of its outer shell (fiber) and its germ, leaving only the endosperm, resulting in lower levels of macro- and micronutrients and a higher dietary glycemic index for refined grains compared to whole grains. Refined wheat products contain less WGA, but still contain a substantial amount of gluten. It should be noted that whole grains contain phytochemicals, like polyphenols, that can exert anti-inflammatory effects which could possibly offset any potentially pro-inflammatory effects of gluten and lectins [73].

The substitution of whole grain (mainly based on milled wheat) for refined grains products in the daily diet of healthy moderately overweight adults for six weeks did not affect insulin sensitivity or markers of lipid peroxidation and inflammation [66]. Consistent with these finding are the results of Brownlee et al. [67], who showed that infrequent whole-grain consumers, when increasing whole grain consumption (including whole wheat products), responded with no improvements of the studied biomarkers of cardiovascular health, including insulin sensitivity, plasma lipid profile and markers of inflammation. The substitution of refined cereal grains and white bread with three portions of whole wheat food or one portion of whole wheat food combined with two servings of oats significantly decreased the systolic blood pressure and pulse pressure in middle-aged, healthy, overweight men and women, yet none of the interventions significantly affected systemic markers of inflammation [70].
In obese adults suffering from metabolic syndrome, there were significantly greater decreases in CRP and the percentage of body fat in the abdominal region in participants consuming whole grains compared to those consuming refined grains. It must be noted that both diets were hypocaloric (reduced by 500 kcal/d) [69]. Most of the intervention studies mentioned above attempted to increase whole grain intake and were using refined grain diets as controls, thereby making it very difficult to draw any conclusions on the independent role of cereal grains in disease and inflammation.

6.3. Health Effects of the Paleolithic Diet

There are few studies that investigate the influence of a paleolithic type diet comprising lean meat, fruits, vegetables and nuts, and excluding food types, such as dairy, legumes and cereal grains, on health. In domestic pigs, the paleolithic diet conferred higher insulin sensitivity, lower CRP and lower blood pressure when compared to a cereal-based diet [74]. In healthy sedentary humans, the short-term consumption of a paleolithic type diet improved blood pressure and glucose tolerance, decreased insulin secretion, increased insulin sensitivity and improved lipid profiles [75]. Glucose tolerance also improved in patients suffering from a combination of ischemic heart disease and either glucose intolerance or type 2 diabetes and who had been advised to follow a paleolithic diet. Control subjects who were advised to follow a Mediterranean-like diet based on whole grains, low-fat dairy products, fish, fruits and vegetables did not significantly improve their glucose tolerance despite decreases in weight and waist circumference [76]. Similar positive results on glycemic control were obtained in diabetic patients when the paleolithic diet was compared with the diabetes diet. Participants were on each diet for three months, whereby the paleolithic diet resulted in a lower BMI, weight and waist circumference, higher mean HDL, lower mean levels of hemoglobin A1c, triacylglycerol and diastolic blood pressure, though levels of CRP were not significantly different [77]. Although the paleolithic diet studies are small, these results suggest that, together with other dietary changes, the withdrawal of cereal grains from the diet has a positive effect on health. Nevertheless, because these studies are confounded by the presence or absence of other dietary substances and by differences in energy and macronutrient intake, factors that could all affect markers of inflammation, it is difficult to make a concise statement on the impact of cereal grains on these health outcomes.

6.4. Rechallenge Trial of Effects of Dietary Gluten

One human intervention study specifically focused on the effects of dietary gluten on inflammation. Biesiekierski et al. [12] undertook a double-blind randomized, placebo-controlled rechallenge trial to investigate the influence of gluten in individuals with irritable bowel syndrome but without clinical features of CD, who reached satisfactory levels of symptom control with a gluten-free diet. After screening the participants, about 50% of the individuals in both the gluten and placebo group were HLA-DQ2 and/or HLA-DQ8 positive. Participants received either gluten or placebo together with a gluten-free diet for six weeks. Endpoints in the study were symptom assessments and biomarkers of inflammation and intestinal permeability. The patients receiving gluten reported significantly more symptoms compared to the placebo group. The most striking outcome of this study was that for all the endpoints measured, there were no differences in individuals with or without HLA-DQ2/DQ8, indicating that the intake of gluten can cause symptoms also in individuals without this specific HLA-profile. No differences in biomarkers for inflammation and intestinal permeability were found between both groups, however, inflammatory mediators have been implicated in the development of symptoms in patients with irritable bowel syndrome [78]. It could therefore be inferred that the markers used to measure inflammation and intestinal permeability were not sensitive enough to detect subtle changes on the tissue level.

7. Conclusion
In the present review, we describe how the daily consumption of wheat products and other related cereal grains could contribute to the manifestation of chronic inflammation and autoimmune diseases. Both in vitro and in vivo studies demonstrate that gliadin and WGA can both increase intestinal permeability and activate the immune system. The effects of gliadin on intestinal permeability and the immune system have also been confirmed in humans. Other cereal grains containing related prolamins and lectins have not been so extensively studied and, therefore, more research investigating their impact on intestinal permeability and inflammation is required. It would be interesting to further elucidate the role of other prolamins on zonulin release and intestinal permeability.

In CD and gluten-sensitive individuals, adverse reactions to the intake of wheat, rye and barley are clinically apparent; however, it is important to gain better insights on the effects of the consumption of these cereal grains in other groups of patients and in healthy individuals. It would be of high interest to investigate the effects of the withdrawal of cereal grain products from the diet on inflammatory markers and intestinal permeability in healthy subjects and patients suffering from inflammation-related diseases and measure the same parameters in a rechallenge trial. Ideally, in such an intervention study, the diet must be completely controlled and combined with the appropriate substitution of foods in the cereal grain-deprived diet so that small dietary variations and alterations in energy intake can be avoided and cannot potentially influence inflammatory markers.

Until now, human epidemiological and intervention studies investigating the health effects of whole grain intake were confounded by other dietary and lifestyle factors and, therefore, well-designed intervention studies investigating the effects of cereal grains and their individual components on intestinal permeability and inflammation are warranted.

We would like to thank Charles L. Raison and Alicia Lammerts van Bueren for the editorial work on the manuscript.
Conflict of Interest
The authors declare no conflict of interest.

1. Barnes P.J., Adcock I.M. Glucocorticoid resistance in inflammatory diseases. Lancet. 2009;373:1905–1917. doi: 10.1016/S0140-6736(09)60326-3. [PubMed] [Cross Ref]
2. Libby P. Role of inflammation in atherosclerosis associated with rheumatoid arthritis. Am. J. Med. 2008;121:S21–S31. doi: 10.1016/j.amjmed.2008.06.014. [PubMed] [Cross Ref]
3. Raison C.L., Capuron L., Miller A.H. Cytokines sing the blues: inflammation and the pathogenesis of depression. Trends Immunol. 2006;27:24–31. doi: 10.1016/ [PMC free article] [PubMed] [Cross Ref]
4. Bosma-den Boer M.M., van Wetten M.L., Pruimboom L. Chronic inflammatory diseases are stimulated by current lifestyle: How diet, stress levels and medication prevent our body from recovering. Nutr. Metab. (Lond.) 2012;9 doi: 10.1186/1743-7075-9-32. [PMC free article] [PubMed] [Cross Ref]
5. Shelton R.C., Miller A.H. Eating ourselves to death (and despair): The contribution of adiposity and inflammation to depression. Prog. Neurobiol. 2010;91:275–299. doi: 10.1016/j.pneurobio.2010.04.004. [PMC free article] [PubMed] [Cross Ref]
6. Brown C.M., Dulloo A.G., Montani J.P. Sugary drinks in the pathogenesis of obesity and cardiovascular diseases. Int. J. Obes. (Lond.) 2008;32:S28–S34. [PubMed]
7. Tatham A.S., Shewry P.R. Allergens to wheat and related cereals. Clin. Exp. Allergy. 2008;38:1712–1726. [PubMed]
8. Sapone A., Bai J.C., Ciacci C., Dolinsek J., Green P.H., Hadjivassiliou M., Kaukinen K., Rostami K., Sanders D.S., Schumann M., et al. Spectrum of gluten-related disorders: Consensus on new nomenclature and classification. BMC Med. 2012;10 doi: 10.1186/1741-7015-10-13. [PMC free article] [PubMed] [Cross Ref]
9. Shewry P.R. Wheat. J. Exp. Bot. 2009;60:1537–1553. doi: 10.1093/jxb/erp058. [PubMed] [Cross Ref]
10. Troncone R., Jabri B. Coeliac disease and gluten sensitivity. J. Intern. Med. 2011;269:582–590. doi: 10.1111/j.1365-2796.2011.02385.x. [PubMed] [Cross Ref]
11. Neuhausen S.L., Steele L., Ryan S., Mousavi M., Pinto M., Osann K.E., Flodman P., Zone J.J. Co-occurrence of celiac disease and other autoimmune diseases in celiacs and their first-degree relatives. J. Autoimmun. 2008;31:160–165. doi: 10.1016/j.jaut.2008.06.001. [PMC free article] [PubMed] [Cross Ref]
12. Biesiekierski J.R., Newnham E.D., Irving P.M., Barrett J.S., Haines M., Doecke J.D., Shepherd S.J., Muir J.G., Gibson P.R. Gluten causes gastrointestinal symptoms in subjects without celiac disease: A double-blind randomized placebo-controlled trial. Am. J. Gastroenterol. 2011;106:508–514. doi: 10.1038/ajg.2010.487. [PubMed] [Cross Ref]
13. Sapone A., Lammers K.M., Casolaro V., Cammarota M., Giuliano M.T., de Rosa M., Stefanile R., Mazzarella G., Tolone C., Russo M.I., et al. Divergence of gut permeability and mucosal immune gene expression in two gluten-associated conditions: Celiac disease and gluten sensitivity. BMC Med. 2011;9 doi: 10.1186/1741-7015-9-23. [PMC free article] [PubMed] [Cross Ref]
14. Harris K.M., Fasano A., Mann D.L. Cutting edge: IL-1 controls the IL-23 response induced by gliadin, the etiologic agent in celiac disease. J. Immunol. 2008;181:4457–4460. [PubMed]
15. Lammers K.M., Khandelwal S., Chaudhry F., Kryszak D., Puppa E.L., Casolaro V., Fasano A. Identification of a novel immunomodulatory gliadin peptide that causes interleukin-8 release in a chemokine receptor CXCR3-dependent manner only in patients with coeliac disease. Immunology. 2011;132:432–440. doi: 10.1111/j.1365-2567.2010.03378.x. [PMC free article] [PubMed] [Cross Ref]
16. Sapone A., Lammers K.M., Mazzarella G., Mikhailenko I., Carteni M., Casolaro V., Fasano A. Differential mucosal IL-17 expression in two gliadin-induced disorders: Gluten sensitivity and the autoimmune enteropathy celiac disease. Int. Arch. Allergy Immunol. 2010;152:75–80. [PMC free article] [PubMed]
17. Catassi C., Pierani P., Natalini G., Gabrielli O., Coppa G.V., Giorgi P.L. Clinical application of a simple HPLC method for the sugar intestinal permeability test. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 1991;12:209–212. doi: 10.1097/00005176-199102000-00012. [PubMed] [Cross Ref]
18. Fasano A. Leaky gut and autoimmune diseases. Clin. Rev. Allergy Immunol. 2012;42:71–78. doi: 10.1007/s12016-011-8291-x. [PubMed] [Cross Ref]
19. van Elburg R.M., Uil J.J., Mulder C.J., Heymans H.S. Intestinal permeability in patients with coeliac disease and relatives of patients with coeliac disease. Gut. 1993;34:354–357. doi: 10.1136/gut.34.3.354. [PMC free article] [PubMed] [Cross Ref]
20. Sander G.R., Cummins A.G., Henshall T., Powell B.C. Rapid disruption of intestinal barrier function by gliadin involves altered expression of apical junctional proteins. FEBS Lett. 2005;579:4851–4855. doi: 10.1016/j.febslet.2005.07.066. [PubMed] [Cross Ref]
21. Drago S., El Asmar R., Di Pierro M., Grazia Clemente M., Tripathi A., Sapone A., Thakar M., Iacono G., Carroccio A., D'Agate C., et al. Gliadin, zonulin and gut permeability: Effects on celiac and non-celiac intestinal mucosa and intestinal cell lines. Scand. J. Gastroenterol. 2006;41:408–419. [PubMed]
22. Lammers K.M., Lu R., Brownley J., Lu B., Gerard C., Thomas K., Rallabhandi P., Shea-Donohue T., Tamiz A., Alkan S., et al. Gliadin induces an increase in intestinal permeability and zonulin release by binding to the chemokine receptor CXCR3. Gastroenterology. 2008;135:194–204. doi: 10.1053/j.gastro.2008.03.023. [PMC free article] [PubMed] [Cross Ref]
23. Cordain L., Toohey L., Smith M.J., Hickey M.S. Modulation of immune function by dietary lectins in rheumatoid arthritis. Br. J. Nutr. 2000;83:207–217. [PubMed]
24. Secondulfo M., Iafusco D., Carratu R., deMagistris L., Sapone A., Generoso M., Mezzogiomo A., Sasso F.C., Carteni M., de Rosa R., et al. Ultrastructural mucosal alterations and increased intestinal permeability in non-celiac, type I diabetic patients. Dig. Liver Dis. 2004;36:35–45. doi: 10.1016/j.dld.2003.09.016. [PubMed] [Cross Ref]
25. Keita A.V., Soderholm J.D. The intestinal barrier and its regulation by neuroimmune factors. Neurogastroenterol. Motil. 2010;22:718–733. doi: 10.1111/j.1365-2982.2010.01498.x. [PubMed] [Cross Ref]
26. Hijazi Z., Molla A.M., Al-Habashi H., Muawad W.M., Molla A.M., Sharma P.N. Intestinal permeability is increased in bronchial asthma. Arch. Dis. Child. 2004;89:227–229. doi: 10.1136/adc.2003.027680. [PMC free article] [PubMed] [Cross Ref]
27. Maes M. An intriguing and hitherto unexplained co-occurrence: Depression and chronic fatigue syndrome are manifestations of shared inflammatory, oxidative and nitrosative (IO&NS) pathways. Prog. Neuro-Psychopharmacol. Biol. Psychiatry. 2011;35:784–794. [PubMed]
28. Maes M., Kubera M., Leunis J.C., Berk M. Increased IgA and IgM responses against gut commensals in chronic depression: Further evidence for increased bacterial translocation or leaky gut. J. Affect. Disord. 2012;141:55–62. doi: 10.1016/j.jad.2012.02.023. [PubMed] [Cross Ref]
29. Maes M., Mihaylova I., Leunis J.C. Increased serum IgA and IgM against LPS of enterobacteria in chronic fatigue syndrome (CFS): Indication for the involvement of gram-negative enterobacteria in the etiology of CFS and for the presence of an increased gut-intestinal permeability. J. Affect. Disord. 2007;99:237–240. doi: 10.1016/j.jad.2006.08.021. [PubMed] [Cross Ref]
30. Sonier B., Patrick C., Ajjikuttira P., Scott F.W. Intestinal immune regulation as a potential diet-modifiable feature of gut inflammation and autoimmunity. Int. Rev. Immunol. 2009;28:414–445. doi: 10.3109/08830180903208329. [PubMed] [Cross Ref]
31. Turner J.R. Intestinal mucosal barrier function in health and disease. Nat. Rev. Immunol. 2009;9:799–809. doi: 10.1038/nri2653. [PubMed] [Cross Ref]
32. Fasano A. Zonulin, regulation of tight junctions, and autoimmune diseases. Ann. N. Y. Acad. Sci. 2012;1258:25–33. doi: 10.1111/j.1749-6632.2012.06538.x. [PMC free article] [PubMed] [Cross Ref]
33. Papp M., Foldi I., Nemes E., Udvardy M., Harsfalvi J., Altorjay I., Mate I., Dinya T., Varvolgyi C., Barta Z., et al. Haptoglobin polymorphism: a novel genetic risk factor for celiac disease development and its clinical manifestations. Clin. Chem. 2008;54:697–704. doi: 10.1373/clinchem.2007.098780. [PubMed] [Cross Ref]
34. Carter K., Worwood M. Haptoglobin: a review of the major allele frequencies worldwide and their association with diseases. Int. J. Lab. Hematol. 2007;29:92–110. doi: 10.1111/j.1751-553X.2007.00898.x. [PubMed] [Cross Ref]
35. Fasano A. Zonulin and its regulation of intestinal barrier function: The biological door to inflammation, autoimmunity, and cancer. Physiol. Rev. 2011;91:151–175. doi: 10.1152/physrev.00003.2008. [PubMed] [Cross Ref]
36. Pusztai A., Ewen S.W., Grant G., Brown D.S., Stewart J.C., Peumans W.J., Van Damme E.J., Bardocz S. Antinutritive effects of wheat-germ agglutinin and other N-acetylglucosamine-specific lectins. Br. J. Nutr. 1993;70:313–321. doi: 10.1079/BJN19930124. [PubMed] [Cross Ref]
37. Freed D.L.J. Lectins in food: Their importance in health and disease. J. Nutr. Med. 1991;2:45–64. doi: 10.3109/13590849109084100. [Cross Ref]
38. Cordain L. Cereal grains: Humanity’s double-edged sword. World Rev. Nutr. Diet. 1999;84:19–73. doi: 10.1159/000059677. [PubMed] [Cross Ref]
39. Peumans W.J., Van Damme E.J. Prevalence, biological activity and genetic manipulation of lectins in foods. Trends Food Sci. Technol. 1996;7:132–138. doi: 10.1016/0924-2244(96)10015-7. [Cross Ref]
40. Nachbar M.S., Oppenheim J.D., Thomas J.O. Lectins in the U.S. Diet. Isolation and characterization of a lectin from the tomato (Lycopersicon esculentum) J. Biol. Chem. 1980;255:2056–2061. [PubMed]
41. Ortega-Barria E., Ward H.D., Keusch G.T., Pereira M.E. Growth inhibition of the intestinal parasite Giardia lamblia by a dietary lectin is associated with arrest of the cell cycle. J. Clin. Invest. 1994;94:2283–2288. doi: 10.1172/JCI117591. [PMC free article] [PubMed] [Cross Ref]
42. Vincenzi S., Zoccatelli G., Perbellini F., Rizzi C., Chignola R., Curioni A., Peruffo A.D. Quantitative determination of dietary lectin activities by enzyme-linked immunosorbent assay using specific glycoproteins immobilized on microtiter plates. J. Agric. Food Chem. 2002;50:6266–6270. doi: 10.1021/jf011585z. [PubMed] [Cross Ref]
De inname van tarwe en andere Granen en hun rol in Ontsteking
Karin de Punder1 en Leo Pruimboom 

Tarwe is een van de meest geconsumeerde granen ter  wereld en vormt een belangrijk deel van het menselijk dieet . Hoewel de door overheid gesteunde voedingsrichtlijnen in Europa en de VS adviseren  om voldoende hoeveelheden (whole) graanproducten per dag te eten , granen bevatten " anti - voedingsstoffen ", zoals tarwe gluten en tarwe lectines , die bij de mens dysfunctie kan  uitlokken en ziekte . In deze review bespreken we blijk (aanwezigheid) hiervan in vitro , in vivo en menselijke interventie studies die beschrijven hoe de consumptie van tarwe , maar ook andere granen , kan bijdragen aan de manifestatie van chronische ontstekingen en auto-immuunziekten door het verhogen van intestinale permeabiliteit en opstarten van een pro - inflammatoire immuunrespons .

1 . introductie
Ontsteking is de reactie van het aangeboren immuunsysteem veroorzaakt door schadelijke stimuli (indringers),  microbiële ziekteverwekkers(ongewenste gasten), en letsel. Wanneer een trigger blijft , of wanneer immuuncellen continu worden geactiveerd , kan een ontstekingsreactie duurzaam en chronisch worden . Chronische ontsteking is geassocieerd met veel medische en psychiatrische stoornissen , waaronder cardiovasculaire ziekte , metabool syndroom , kanker , auto-immuunziekten , schizofrenie en depressie [ 1,2,3 ] . Voorts wordt het meestal geassocieerd met verhoogde niveaus van pro - inflammatoire cytokines en ''acute-phase-eiwitten , zoals interferonen ( IFN's ) , interleukine (IL ) -1 , IL- 6 , tumor necrosefactor - α ( TNF - α ) en C - reactief proteïne ( CRP ) . Hoewel duidelijke perifere oorzaken voor deze chronische ontsteking herkenbaar zijn in sommige omstandigheden ( bijvoorbeeld , vette productie van cytokines bij het metabool syndroom ) , in andere aandoeningen , zoals depressie, is de inflammatoire oorzaak niet volledig begrepen . Genetische kwetsbaarheid , psychologische stress en slechte eetgewoonten zijn alle geimpliceerd als zijnde van groot belang bij de ontwikkeling van een inflammatoire fenotype [ 3,4,5 ] . Dieetfactoren geassocieerd met ontsteking omvatten een verschuiving naar een hogere Omega 6 : Omega 3 vetzuren  verhouding [ 5 ] en een hoge inname van enkelvoudige suikers [ 6 ] . Andere stoffen in onze dagelijkse voeding , zoals die gevonden worden in tarwe en andere granen ,  kunnen pro - inflammatoire pathways activeren ..

2 . Tarwe , gluten en Ziektepreventie
2.1 . Tarwe allergie en intolerantie

De  inname van graanproducten is vermeld als zijnde verantwoordelijk voor IgE (ImmunoglobulinE) - gemedieerde allergische reacties zijn . Tarwe-afhankelijke - oefening(exercise) geïnduceerde anafylaxie is een syndroom waarbij de inname van een tarwe bevattend  product, gevolgd door fysieke inspanning kan leiden tot een anafylactische reactie . Van verschillende in tarwe aanwezige eiwitten, in het bijzonder de gluten eiwitten is aangetoond dat ze  reageren met IgE  in patiënten [ 7 ] . Andere allergische reacties die lijken samen te hangen met een variatie van tarwe-eiwitten zijn onder andere, bakkers astma, rhinitis en contact urticaria [ 7,8 ] .

Meer algemeen verspreid dan tarwe allergieën zijn condities met betrekking tot tarwe-intolerantie , waaronder coeliakie (CD ) , hetgeen wordt geschat op 1 % van de bevolking van West-Europa , en dermatitis herpetiformis, waarvan de gevallen tussen ongeveer 2-voudige en heeft 5 maal lager liggen dan CD [ 9 ] . Het nauwe verband tussen type 1 diabetes en CD [ 10 ] en de observatie dat autoimmuunziekten meer lijken te heersen onder coeliakie patiënten en hun verwanten in [ 11 ] geeft derhalve de link van de inname van tarwe met een aantal andere aandoeningen .

2.2 . Tarwe en gluten

Gluten is het belangrijkste structurele eiwit complex van tarwe bestaande uit gluteninen en gliadinen . Wanneer tarwebloem wordt gemengd met water voor deeg , vormen gluten eiwitten een doorlopend netwerk hetgeen de samenhang en visco-elasticiteit verschaft waarmee deeg in brood , noedels en andere voedingsmiddelen kunnen verwerkt worden  . Het eiwitgehalte van tarwe varieert tussen 7 % en 22 % waarvan gluten ongeveer 80 % van het totale eiwit van het zaad uitmaken [ 9 ] . Gluteninen zijn tarwe eiwit fracties die oplosbaar zijn in verdunde zuren en zijn polymeren van individuele eiwitten . Prolamins zijn de in alcohol oplosbare eiwitten van graankorrels en worden met name genoemd gliadinen in tarwe . Gliadinen zijn monomere eiwitten en worden ingedeeld in drie groepen : α / β - gliadinen , γ - gliadinen en ω - gliadinen [ 7 ] .

2.3 . Gluten , gliadine en CD

Gliadine epitopen(prikkels op het oppervlak van het eiwit) van tarwegluten en aanverwante prolamins van andere gluten bevattende granen , met inbegrip van rogge en gerst , kan CD veroorzaken bij genetisch gevoelige mensen . De symptomen van deze ziekte zijn slijmvliesontsteking , dunne darm darmvlokkenatrofie , verhoogde intestinale permeabiliteit en slechte opname van macro - en micronutriënten . CD , een chronische inflammatoire aandoening gemedieerd door T - cellen , wordt voorafgegaan door veranderingen in de intestinale permeabiliteit en pro - inflammatoire activiteit van het aangeboren immuunsysteem . Immuunmodulerende gliadine peptiden kunnen worden herkend door specifieke T - cellen, een proces dat kan worden verbeterd door de deamidering van gliadine epitopen via weefsel transglutaminasen die bepaalde glutamineresten omzetten in glutaminezuur resulterend in een hogere affiniteit voor HLA - DQ2 of DQ8 uitgedrukt antigeen-presenterende cellen ( APC ) [ 10 ] . Serum antilichamen , waaronder antistoffen tegen weefsel transglutaminasen , zijn ook gevonden in CD. De HLA - DQ2 en HLA - DQ8 is aanwezig (expressed) in 99,4% van de patiënten met CD [ 10 ] , maar interessant genoeg , er is een groep HLA-DQ2/DQ8-negative patiënten met gastro-intestinale symptomen die goed reageren op een glutenvrij dieet . Deze groep van " gluten - gevoelige " patiënten zonder de CD serologie en histopathologie , maar wel dezelfde symptomen en die verbeteringen tonen bij het volgen van een glutenvrij dieet [ 12,13 ] .

Nb:epitoop:deel op een molecule dat herkend wordt door de T cellen als lichaams vreemd.

2.4 . Gliadine en Immuniteit
Er zijn minstens 50 gliadine epitopen die immunomodulerende , cytotoxische en darm doordringende activiteiten veroorzaken die gedeeltelijk getraceerd kunnen worden naar verschillende domeinen van α - gliadine . Wanneer sommige immuunmodulerende gliadine peptiden T-cellen activeren, kunnen anderen een pro -inflammatoire natuurlijke immuunreactie [ 10 ] oproepen . Stimulatie van immuuncellen door gliadine is niet alleen beperkt tot CD patiënten , de incubatie van perifere bloed mononucleaire cellen ( PBMC ) van gezonde HLA - DQ2 - positieve controls en patiënten met CD gliadine peptiden stimuleerde de productie van IL - 23 , IL - 1β en TNF - α in alle geteste donoren . Niettemin , de productie van cytokinen was significant hoger in PBMC afgeleid van CD patiënten [ 14 ] . Vergelijkbare resultaten werden verkregen door Lammers et al. . [ 15 ] , die toonde dat gliadine veroorzaakte een inflammatoire immuunrespons in zowel CD patiënten als gezonde controls , hoewel IL - 6 , IL- 13 en IFN - γ werden aanzienlijk omvangrijker uitgedrukt in CD patiënten . IL - 8 productie werd slechts uitgedrukt in een subset van gezonde individuen en CD na stimulatie met een specifiek gliadine peptide en bleek afhankelijk CXCR3 chemokine receptor alleen  bij CD patiënten . Sapone et al. . [ 16 ] lieten zien dat in een subgroep van CD patiënten, maar niet in gluten-gevoelige patiënten ( 36% van de onderzochte individuen in deze groep zijnde HLA-DQ2/DQ8-positive ) ,  is er een verhoogde IL - 17 mRNA expressie in de dunne darm mucosa in vergelijking met gezonde controls . Dezelfde groep toonde dat een subset van gluten - gevoelige patiënten ( met ongeveer 50 % van de onderzochte personen zijn HLA-DQ2/DQ8-positive ) is er een overheersende stimulatie van het aangeboren immuunsysteem , terwijl CD zowel aangeboren als adaptieve immuunsysteem betrokken zijn [ 13 ] .

2.5 . Gliadine en darmpermeabiliteit

Voor gliadine om met cellen van het immuunsysteem te kunnen gaan argumenteren (in de slag gaan), moet het de intestinale barrière overwinnen . Gliadine peptiden door kruisen de epitheliale laag door transcytose of paracellulair vervoer . Paracellulair transport treedt op wanneer intestinale permeabiliteit wordt verhoogd , een functie die kenmerkend is voor CD [ 17 ] . Het is aangegeven door verscheidene studies dat verhoogde intestinale permeabiliteit vooraf aan het begin van de CD en is niet alleen een gevolg van chronische darmontsteking [ 18,19 ] . Het is aangetoond dat gliadine  permeabiliteit in menselijke Caco - 2 darmepitheelcellen verhoogt door reorganisatie van actine filamenten en de wijziging van de expressie van (tight) junction complexe eiwitten [ 20 ] . Verschillende studies door Fasano et al. . zien dat de hechting van gliadine aan de chemokine receptor CXCR3 op epitheliale IEC - 6 en Caco2 cellen zonulin genereert , een eiwit dat direct de integriteit van de verbindings(tight junction) complex compromitteert [ 21,22 ] . Hoewel zonulin niveaus meer up-reguleerd waren in CD patiënten , was zonulin geactiveerd door gliadine bij darm biopten van zowel CD als non - cd patiënten [ 21,22 ] , wat suggereert dat gliadine kan darmpermeabiliteit verhogen van de niet- CD patiënten , toch werd toegenomen darmpermeabiliteit  niet waargenomen in een groep van gluten - gevoelige patiënten [ 13 ] .

3 . Verhoogde darmpermeabiliteit

3.1 . Verhoogde darmpermeabiliteit wordt geassocieerd met de ziekte

Chronisch verhoogde intestinale permeabiliteit ( of lekkende darmsyndroom ) zorgt voor de verhoogde translocatie van zowel microbiële als de voeding antigenen naar de periferie die vervolgens kunnen interageren met cellen van het immuunsysteem . Gedeelde aminozuur motieven onder exogene peptiden ( HLA - afgeleide peptiden en zelf-weefsel) kan cross- reactiviteit produceren door middel van immunologische mimicry( imitatie) , waardoor immuun tolerantie in genetisch gevoelige individuen [ 23 ] verstoord wordt . Niet verwonderlijk , toegenomen intestinale permeabiliteit wordt geassocieerd met auto-immuunziekten , zoals type 1 diabetes [ 24 ] , reumatoïde artritis , multiple sclerose [ 18 ] , maar ook ziekten gerelateerd aan chronische ontsteking zoals IBD(prikkelbare darm syndroom) [ 18,25 ] , astma [ 26 ] , chronisch vermoeidheidssyndroom en depressie . In de laatste twee condities heb je patiënten met significant hogere waarden van serum IgA en IgM aan LPS van gramnegatieve enterobacteriën vergeleken met controls , hetgeen verhoogde intestinale permeabiliteit impliceert bij deze patiënten [ 27,28,29 ] .

3.2 . Intestinale barrièrefunctie en ontsteking

De darmwand laat de opname van voedingsstoffen toe en beschermt tegen beschadiging van schadelijke stoffen uit het darmlumen . Macromoleculen die immunogeen kunnen zijn zoals eiwitten , grote peptiden , maar ook bacteriën en lectinen kunnen worden endocytosed en fagocytosed door enterocyten die de epitheliale laag van de darm vormen. Geabsorbeerde eiwitten volgen in het algemeen  de lysosomale route en worden afgebroken tot kleine peptiden . Normaal gesproken , komen slechts kleine hoeveelheden antigen voorbij de barrière door transcytose en interactie met het aangeboren en adaptieve immuunsysteem in de lamina propria . Zeer gespecialiseerde epitheliale microfold ( M ) cellen functioneren als werkzame transporteurs van dieet en microbiële antigenen van het darmlumen naar het immuunsysteem , waar ofwel een pro - ontstekings-of tolerogene immuunrespons kan worden opgewekt . De paracellulaire route wordt geregeld door de junctionele complex dat de doorgang van water , opgeloste stoffen en ionen mogelijk maakt , maar onder normale omstandigheden een barrière vormt voor grotere peptiden en eiwit - sized moleculen . Als de barrièrefunctie wordt verstoord , is er een toegenomen doorgang van voeding en microbiële antigenen interactie met cellen van het immuunsysteem

3.3 . De rol van zonulin Signalering op darmpermeabiliteit

Intestinale permeabiliteit is een maat voor de barrièrefunctie van de darm dat betrekking heeft op de paracellulaire ruimte rond de borstel grensvlak(villi) van de enterocyten en junctional complexen bestaande uit tight junctions , hechtende verbindingen , desmosomen en gap junctions [ 31 ] . De junctional complexen zijn geregeld in reactie op fysiologische en immunologische stimuli , zoals stress , cytokinen , dieet antigenen en microbiële producten [ 31] . Zoals eerder vermeld , zonulin , een eiwit geïdentificeerd als prehaptoglobulin-2 ( de voorloper van haptoglobine - 2 ) is ook een regulator van intestinale permeabiliteit . Haptoglobine-2 , samen met haptoglobine-1 , is een van de twee genvarianten van de multifunctionele eiwit haptoglobine en is geassocieerd met een verhoogd risico voor CD ( homozygoten en heterozygoten ) en ernstige malabsorptie ( homozygoten ) [ 32,33 ] . De haptoglobulin-2/zonulin allele heeft een frequentie van ongeveer 0,6 in Europa en de VS , maar varieert in de hele wereld afhankelijk van raciale oorsprong [ 34 ] .

3.4 . Hoge zonulin geobserveerd in de Auto - immuunziekten en inflammatoire aandoeningen

Zonulin signalering wordt voorgesteld herschikkingen van actine filamenten veroorzaken en veroorzaakt de verplaatsing van eiwitten van de verbindings complex , waardoor de doorlatendheid [ 18,32,35 ] . Gliadine peptiden initiëren intestinale permeabiliteit door het vrijkomen van zonulin , waardoor het mogelijk paracellulaire translocatie van gliadine en andere voedings- en microbiële antigenen , die door interactie met het immuunsysteem leiden tot ontsteking. Op deze wijze wordt een vicieuze cirkel ontstaan waarin , als gevolg van de voortdurende aanwezigheid van pro - inflammatoire mediatoren , intestinale permeabiliteit zal verder toenemen . Hoge zonulin niveaus (met verhoogde intestinale permeabiliteit ) waargenomen bij auto- en ontstekingsziekten zoals CD , wordt multiple sclerose , astma en inflammatoire darmziekte en haptoglobine polymorfisme geassocieerd met reumatoïde artritis , ziekte van Bechterew , schizofrenie en bepaalde vormen van kanker [ 32 ] .

De zonulin remmer Larozotide acetaat werd getest in een klinische , dubbelblinde gerandomiseerde placebo-gecontroleerde studie . De groep van CD patiënten in de placebogroep die werden blootgesteld aan gluten liet een toename van 70 % in intestinale permeabiliteit , terwijl geen veranderingen werden waargenomen in de groep blootgesteld aan Larazotide acetaat . Ook gastro-intestinale symptomen waren significant vaker voor in de placebo-groep [ 32 ] . Deze resultaten suggereren dat bij CD patiënten , wanneer intestinale barrièrefunctie wordt hersteld , auto-immuniteit verdwijnt terwijl de trigger (gluten ) er nog steeds is  . Naast gliadine uit tarwe gluten , heeft de lectine tarwekiem agglutinine    ( WGA ) ook aangetoond dat cellen van het immuunsysteem stimuleren en intestinale permeabiliteit , zoals we zullen nu nader besproken .

4 . Tarwekiemagglutinine ( WGA )
4.1 . Dietary WGA

Lectinen zijn aanwezig in een verscheidenheid van planten , met name in zaden , waar zij dienen als afweermechanismen tegen andere planten en schimmels . Vanwege hun vermogen om zich te binden aan nagenoeg alle celtypen en schade aan meerdere organen te veroorzaken , worden lectinen algemeen beschouwd als anti - voedingsstoffen in levensmiddelen [ 36 ] . De meeste lectinen zijn bestand tegen hitte en de effecten van spijsverteringsenzymen , en kunnen zich binden aan verschillende weefsels en organen in vitro en in vivo ( beoordeeld door Freed 1991 [ 37 ] ) . De toediening van het lectine WGA aan proefdieren veroorzaakte hyperplastische en hypertrofe groei van de dunne darm , hypertrofische groei van de alvleesklier en thymus(klier) atrofie [ 36 ] . Lectine activiteit is aangetoond in tarwe , rogge , gerst , haver , maïs en rijst , maar de best bestudeerde van de graankorrel lectinen is WGA [ 38 ] .

De hoogste WGA concentraties worden gevonden in tarwekiemen ( tot 0,5 g / kg [ 39 ] ) . Hoewel onverwerkte tarwekiemen , zoals muesli , bevat veel hogere hoeveelheden actieve WGA dan doen verwerkte tarwekiemen producten , WGA activiteit is nog steeds zichtbaar in diverse verwerkte ontbijtgranen zoals beoordeeld door hemagglutination en bacteriële agglutinatiebepalingen [ 40,41 ] . Een samenvatting van de hoeveelheid actieve WGA in geconsumeerde tarwe afgeleide producten wordt in tabel 1 .

4.2 . WGA bindt aan Cell Surface Glycoconjugates

WGA bindt aan N - glycolylneuraminezuur ( Neu5Ac ) , siaalzuur vooral aangetroffen bij mensen [ 44 ] , waardoor het zich kan vasthechten aan celoppervlakken als de epitheliale laag van de darm . De oppervlakte van vele prokaryote(bacterie) en eukaryote(plant, dier) cellen zijn bedekt met een dichte laag glycoconjugaten , ook wel glycocalyx . Siaalzuren is een grote familie van negen-koolstof suikers die typisch gevonden op de eind posities van veel oppervlak blootgestelde glycoconjugaten en dienen voor zelf herkenning in het vertebraat immuunsysteem , maar kunnen ook worden gebruikt als bindend doelwit voor pathogene extrinsieke receptoren en moleculaire toxines [ 45,46,47 ] . WGA dat zich hecht aan Neu5Ac van de glycocalyx van menselijke cellen ( en pathogenen tot expressie van Neu5Ac ) zorgt voor toegang tot de cel en kan mogelijk immunotolerantie verstoren door oproepen van een pro -inflammatoire immuunrespons ( hieronder besproken ) .

4.3 . WGA en Immuniteit

WGA induceert ontstekingsreacties door immuuncellen . Zo is WGA bij voorbeeld  aangetoond  histamine af te scheiden en korrelvormige extrusie te veroorzaken van niet - gestimuleerde rat peritoneale mastcellen [ 48 ] , induceren van NADP - oxidase activiteit in humane neutrofielen [ 49 ] en het stimuleren van de produktie van cytokinen IL - 4 en IL - 13 van menselijke basofielen [ 50 ] . In menselijke PBMC , WGA ihad tot gevolg de productie van IL -, terwijl het tegelijkertijd de proliferatie van geactiveerde lymfocyten verhinderde [ 51 ] . WGA stimuleerde de secretie van IL - 12 , in een T - en B - cel - onafhankelijke wijze muizen miltcellen . IL - 12  activeerde secretie van IFN - γ door T of natuurlijke killer -cellen  [ 52 ] . In muizen peritoneale macrofagen had WGA de productie van pro - inflammatoire cytokinen TNF - α , IL - 1β , IL - 12 en IFN - γ [ 53 ] tot gevolg . Soortgelijke resultaten werden waargenomen bij geïsoleerde menselijke PBMC , aangenomen dat nanomolaire concentraties van WGA  de afgifte van verscheidene pro - inflammatoire cytokines stimuleerde. In dezelfde studie werd een significante verhoging van de intracellulaire accumulatie van IL - 1β gemeten in monocyten na WGA blootstelling [ 54 ] . Deze resultaten geven aan dat , wanneer gepresenteerd in vitro WGA isin staat om direct monocyten en macrofagen te stimuleren , cellen die het vermogen hebben om ontstekingsreacties initiëren en handhaven .Aangetoond is dat monocytische cellen  WGA overspoelen via receptor-gemedieerde endocytose of door binding aan niet - receptor glycoproteïnen [ 55 ] .

Menselijke data die de invloed van WGA inname aantonen op ontstekings indicators ontbreken echter, antilichamen tegen WGA zijn waargenomen  in het serum van gezonde individuen [ 56 ] . Significant hogere antilichamen niveaus tegen WGA werden gemeten in patiënten met CD vergeleken met patiënten met andere darmaandoeningen . Deze antilichamen gaven geen cross over reactie met gluten antigenen en kunnen derhalve een belangrijke rol spelen in de pathogenese van deze ziekte [ 57 ] .

4.4 . WGA en darm permeabiliteit

Na inname  is WGA in staat om de darmwand te penetreren . In diermodellen is aangetoond dat WGA het basolaterale membraan kan bereiken en wanden van de kleine bloedvaten in de subepithelium van de dunne darm [ 36 ] . WGA kan worden gefagocyteerd door zich te hechten aan niet-receptor glycoproteïnen , een proces dat is waargenomen in Caco - 2 cellen [ 58 ] membraan . WGA kan ook ge-endocytosed worden door antigeen sampling van M-cellen [59,60] of door enterocyten via binding aan epidermale groeifactor receptoren [ 61 ] . Een andere mogelijke route voor lectine entree in de periphery is via paracellulair transport, een proces dat verder kan worden versterkt door het hechten van gliadine aan de chemokinereceptor CXR3 op enterocyten ..

Men heeft ontdekt dat WGA zelf  enterocyte permeabiliteit beïnvloedt . Onderzoeken door Dalla Pellegrina et al. . [ 54 ] liet zien, in vitro , dat blootstelling aan micromolaire concentraties van WGA de integriteit van de intestinale epitheliale laag schaadt , waardoor passage van kleine moleculen , zoals lectinen . Aan de basolaterale zijde van het epitheel ,  veroorzaakte WGA concentraties in nanomolaire range de secretie van pro - inflammatoire cytokinen door immune cellen [ 54 ] . Dit kan verder invloed hebben op de integriteit van de epitheliale laag , de kans op een positieve feedback loop tussen WGA , epitheliale cellen en immuuncellen,verhogend . Gecombineerd kunnen deze mechanismen waarschijnlijk aanzienlijk het percentage ingenomen WGA dat de epitheliale laag kan doorbreken, verhogen, in vergelijking met het lage percentage WGA  dat via transcytose ( 0,1 % ) alleen penetreert [ 54 ] . Dit suggereert dat , samen met gliadine WGA intestinale permeabiliteit kan verhogen , resulterend in een toename van translokatie van microbiële en dieet  antigenen  in interactie met cellen van het immuunsysteem .

5 . Dier Gegevens over Cereal Grain Intake
Er zijn twee rodent modellen voor de spontane type 1 diabetes : de niet-obese diabetische ( NOD ) muis en de diabetes -gevoelige BioBreeding ( BBDP ) rat . In deze dieren veroorzaakte een  op basis van granen dieet met tarwe het ontstaan van type 1 diabetes , terwijl de dieren gevoed met een hypoallergeen dieet ( glutenvrij) of een hypoallergeen dieet aangevuld met caseïne een verminderde incidentie en een vertraagde aanvang van deze ziekte liet zien . BBDP ratten gevoerd met een dieet op basis van granen toonden verhoogde intestinale permeabiliteit en een aanzienlijke toename van het percentage IFN - γ - producerende Th1 lymfocyten in de mesenteriale lymfeknopen in de darm [ 30 ] . In vergelijking met dieren die een hypoallergene voeding, NOD muizen op een graangebaseerd dieet hadden een hogere expressie mRNA niveaus van pro-inflammatoire cytokines IFN - γ en TNF - α en ontstekings indicator induceerbare NO synthase in de dunne darm . Hoewel deze dieet-geïnduceerde veranderingen in de darm - wand ontstekingsactiviteit niet leiden tot een grotere cytokine mRNA in Peyers patches, structuren die bijdragen aan immuunregulatie van exogene antigenen , is het mogelijk dat de darm - signaal systemische inflammatie promoot via andere mechanismen, zoals het activeren intraepitheliale lymfocyten en mesenterische lymfeknoop cellen [ 62 ] . Deze in vivo resultaten tonen aan dat , in twee diermodellen van spontane type 1 diabetes , een granen bevattend dieet induceert het ( vroege )start van de ziekte en verhoogt indicatoren van inflammatie . Bovendien hebben Chignola et al. . [ 63 ] aangetoond bij ratten  dat een WGA - loos dieet werd geassocieerd met een verminderde respons van lymfocyten van primaire en secundaire lymfoïde organen na in vitro stimulatie en verzwakt spontane proliferatie in vergelijking met lymfocyten van ratten gevoerd met een WGA - bevattend dieet , wat wijst op het stimulerende effect van WGA op cellen van het immuunsysteem .

6 . Menselijke Studies over graansoort Intake en ontsteking
6.1 . Menselijke epidemiologische gegevens over graansoort Intake en ontsteking

Observationele prospectieve en cross- sectionele studies tonen aan dat de inname van volkoren producten is geassocieerd met verminderde risico's voor het ontwikkelen van diabetes type 2 , hart-en vaatziekten , obesitas en sommige vormen van kanker [ 64 ] . Ontsteking wordt geassocieerd met deze aandoeningen en sommige studies hebben aangetoond dat associaties tussen de inname van volkoren en verminderde ontstekings indicators ( CRP , IL- 6) zijn gevonden [ 65 ] . Interventiestudies echter laten geen duidelijk effect zien van de inname van volle granen op ontsteking [ 66,67,68,69,70,71 ] en het kan dus zijn dat andere componenten in de voeding de immuunrespons .matigen of moduleren.

Het is aangetoond dat de inname van volkoren is geassocieerd met gezondere voedingsfactoren en een gezondere levensstijl in het algemeen. In een Scandinavische cross- sectionele studie , hield de inname van volle granen rechtstreeks verband  met de lengte van het onderwijs , de inname van groenten, fruit , zuivelproducten, vis , schaaldieren , koffie, thee en margarine en omgekeerd geassocieerd met roken, BMI en de inname van rood vlees , wit brood , alcohol , cake en koekjes [ 72 ] .Epidemiologische studies van  goede kwaliteit  proberen om met deze verstorende factoren rekening te houden , maar met als gevolg dat associaties worden verzwakt of worden onbelangrijk .(insignificant) .

6.2 . Menselijke interventie Trials op graansoort Intake en ontsteking

Om accuraat het oorzakelijk verband van graansoort intake en ontstekingen te schatten , geven interventiestudies ons beter bewijs. Wolever et al. . [ 71 ] lieten zien dat een dieet met een lage glycemische index ( met volkoren ) in vergelijking met hoog (met geraffineerde graanproducten ) leidde tot aanhoudende verlaging van postprandiale glucose en CRP niveaus op de lange termijn bij patiënten met type 2 diabetes behandeld met dieet alleen . Een geraffineerd graan is een volkoren dat is ontdaan van de buitenste schil ( vezels ) en haar kiem , met alleen het endosperm over, wat resulteert in lagere niveaus van macro - en micronutriënten en een hogere dieet glycemische index voor geraffineerde granen ten opzichte van volle granen . Geraffineerde tarwe producten bevatten minder WGA , maar nog steeds een aanzienlijke hoeveelheid gluten . Opgemerkt wordt dat hele korrels  fytochemicaliën bevatten , zoals polyfenolen , die anti - inflammatoire effecten uitoefenen en mogelijk alle potentieel pro-inflammatoire effecten van gluten en lectinen [ 73 ] kan compenseren.

De vervanging van volkoren ( voornamelijk gebaseerd op gemalen tarwe) voor geraffineerde graan producten in de dagelijkse voeding van gezonde volwassenen met matig overgewicht gedurende zes weken had geen invloed op de gevoeligheid voor insuline of indicators van lipide peroxidatie en ontsteking [ 66 ] . Consistent met deze bevindingen zijn het resultaat van Brownlee et al. . [ 67 ] , die liet zien dat in-frequente volkoren consumenten , bij het verhogen van volkoren verbruik ( inclusief volkoren producten ) , reageerden met geen verbeteringen van de bestudeerde biomarkers van cardiovasculaire gezondheid , met inbegrip van de insulinegevoeligheid, plasmalipidenprofiel en markers van ontsteking . De vervanging van geraffineerde granen en wit brood met drie porties volkoren voedsel of een portie volkoren voedsel gecombineerd met twee porties  haver gaf een significante daling van de systolische bloeddruk en polsdruk in mannen en vrouwen van middelbare leeftijd , gezond , overgewicht, maar geen van de interventies beïnvloedde significant  systemische markers van ontsteking [ 70 ] . Bij obese volwassenen met metabool syndroom , waren er significant grotere vermindering van CRP en het vetpercentage in de abdominale regio bij deelnemers die vokoren consumeerden vergeleken met degenen die geraffineerde granen  consumeerden. Opgemerkt moet worden dat beide diëten waren hypocaloric ( verminderd met 500 kcal / d ) [ 69 ] . De meeste van de bovengenoemde interventiestudies probeerden volkoren inname te verhogen en hadden geraffineerde graan diëten als controles , waardoor het zeer moeilijk is om conclusies over de onafhankelijke rol van granen in ziekte en ontsteking trekken .

6.3 . Effecten op de gezondheid van het Paleolithicum Diet

Er zijn weinig studies die de invloed van een paleolithische type dieet bestaande uit mager vlees , fruit, groenten en noten , en met uitzondering van voedsel soorten , zoals zuivel , peulvruchten en granen , op de gezondheid onderzoeken. In varkens , gaf het paleolithische dieet hogere gevoeligheid voor insuline , lagere CRP en een lagere bloeddruk in vergelijking met een op  granen gebaseerd dieet [ 74 ] . Bij gezonde sedentaire mensen , verbeterde de short term consumptie van een paleolithisch typet dieet bloeddruk en glucose tolerantie , verminderde insuline secretie , verhoogde insuline gevoeligheid en verbeterd lipidenprofiel [ 75 ] . Glucosetolerantie verbeterde  ook  bij patiënten die lijden aan een combinatie van ischemische hartziekte en ofwel glucose-intolerantie of diabetes type 2 en die geadviseerd waren een paleolithische dieet te volgen . Control personen die werden geadviseerd om een mediterraan aandoend dieet op basis van volle granen, magere zuivelproducten, vis , fruit en groenten te volgen verbeterden niet significant hun glucosetolerantie ondanks afname in gewicht en tailleomtrek [ 76 ] . Vergelijkbare positieve resultaten voor de glykemische control werden verkregen bij patiënten met diabetes als het paleolithische dieet werd vergeleken met de diabetes dieet . Deelnemers waren op elk dieet gedurende drie maanden , waarbij de paleolithische dieet resulteerde in een lagere BMI , gewicht en middelomtrek , hogere gemiddelde HDL , lagere gemiddelde niveaus van hemoglobine A1c , triglyceriden en diastolische bloeddruk , hoewel niveaus van CRP niet significant verschillend waren  [ 77 ] . Hoewel de paleolithische dieet studies klein zijn, suggereren deze resultaten dat , samen met andere veranderingen in het dieet , de weg halen van granen uit de voeding een positief effect heeft op de gezondheid . Niettemin, omdat deze studies worden verstoord door de aanwezigheid of afwezigheid van andere voedings- stoffen en door verschillen in energie en macronutriënten inname factoren die invloed kunnen alle markers van ontsteking , is het moeilijk om een beknopte verklaring over de gevolgen van graankorrels volgende maken gezondheidsresultaten .

6.4 . Herprovocatie Trial van Effecten van Dietary Gluten

Een menselijke interventie studie specifiek gericht op de effecten van dieet gluten op ontsteking. Biesiekierski et al. . [ 12 ] ondernam een dubbelblinde gerandomiseerde , placebo-gecontroleerde rechallenge proef om de invloed van gluten bij mensen met het prikkelbare darm syndroom, maar zonder klinische kenmerken van de CD , die een bevredigend niveau van symptoomcontrole bereikten met een glutenvrij dieet te onderzoeken. Na screening van de deelnemers waren ongeveer 50 % van de individuen in zowel de gluten als placebogroep HLA - DQ2 en / of HLA - DQ8 positief . Deelnemers ontvingen of gluten of placebo met een glutenvrij dieet gedurende zes weken . Eindpunten van de studie waren symptoom evaluaties en biomarkers van ontsteking en intestinale permeabiliteit . De patiënten die gluten hadden gehad hadden aanzienlijk meer symptomen in vergelijking met de placebogroep . Het meest opvallende resultaat van deze studie was dat voor alle gemeten eindpunten , er geen verschillen waren in individuen met of zonder HLA-DQ2/DQ8 , wat aangeeft dat de inname van gluten symptomen ook veroorzaken bij mensen zonder het specifieke HLA - profiel .Er werden geen verschillen gevonden in biomerkers voor ontsteking en intestinale permeabiliteit tussen beide groepen echter ontstekingsmediatoren zijn geimpliceerd bij de ontwikkeling van symptomen bij patiënten met prikkelbare darmsyndroom [ 78 ] . Het kan dus worden afgeleid dat de markers gebruikt om de ontsteking en intestinale permeabiliteit te meten niet gevoelig genoeg zijn om subtiele veranderingen op weefselniveau te ontdekken .
7 . Conclusie
In dit huidige onderzoek, beschrijven we hoe de dagelijkse consumptie van tarwe producten en andere verwante granen zou kunnen bijdragen aan de manifestatie van chronische ontstekingen en auto-immuunziekten . Zowel in vitro als in vivo studies tonen aan dat gliadine en WGA zowel intestinale permeabiliteit verhogen als ook het immuunsysteem activeren . De effecten van gliadine op de intestinale permeabiliteit en het immuunsysteem is ook bevestigd bij mensen . Andere granen, bevattend gerelateerde prolamins en lectines zijn niet zo uitgebreid bestudeerd en daarom is meer onderzoek nodig naar de impact ervan op darmpermeabiliteit en ontsteking . Het zou interessant zijn om verder de rol van andere prolamins op zonulin release en intestinale permeabiliteit te ontrafelen  .

In de CD en gluten-gevoelige personen , bijwerkingen van de inname van tarwe , rogge en gerst zijn klinisch duidelijk , maar het is belangrijk om beter inzicht te verkrijgen over de effecten van de consumptie van deze granen in andere groepen van patiënten en bij gezonde mensen . Het zou van groot belang zijn om de gevolgen van de weglaten van graan producten uit het dieet op inflammatoire markers en intestinale permeabiliteit bij gezonde proefpersonen en patiënten die lijden aan ontsteking gerelateerde aandoeningen te onderzoeken en te meten en dezelfde parameters in een herprovocatie proces . Idealiter in een  dergelijke interventie studie , moet de voeding volledig gecontroleerd en gecombineerd met de geschikte substitutie van levensmiddelen in het graan arme dieet zodat kleine voeding variaties en veranderingen in energieopname kunnen worden vermeden en niet potentieel ontstekingsfactoren beïnvloeden .

Tot nu toe werden de menselijke epidemiologische en interventie studies naar de gezondheidseffecten van volkoren inname vertroebeld door andere voedings- en leefstijlfactoren en daarom zijn goed opgezette interventiestudies onderzoek naar de effecten van granen en hun individuele componenten op darmpermeabiliteit en ontstekingen verantwoord en gewenst.

43. Matucci A., Veneri G., Dalla Pellegrina C., Zoccatelli G., Vincenzi S., Chignola R., Peruffo A., Rizzi C. Temperature-dependent decay of wheat germ agglutinin activity and its implications for food processing and analysis. Food Control. 2004;15:391–395. doi: 10.1016/S0956-7135(03)00104-X. [Cross Ref]
44. Shaw L., Yousefi S., Dennis J.W., Schauer R. CMP-N-acetylneuraminic acid hydroxylase activity determines the wheat germ agglutinin-binding phenotype in two mutants of the lymphoma cell line MDAY-D2. Glycoconj. J. 1991;8:434–441. doi: 10.1007/BF00731295. [PubMed] [Cross Ref]
45. Severi E., Hood D.W., Thomas G.H. Sialic acid utilization by bacterial pathogens. Microbiology. 2007;153:2817–2822. doi: 10.1099/mic.0.2007/009480-0. [PubMed] [Cross Ref]
46. Varki A. Multiple changes in sialic acid biology during human evolution. Glycoconj. J. 2009;26:231–245. doi: 10.1007/s10719-008-9183-z. [PubMed] [Cross Ref]
47. Varki A. Colloquium paper: Uniquely human evolution of sialic acid genetics and biology. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2010;107:8939–8946. doi: 10.1073/pnas.0914634107. [PMC free article] [PubMed] [Cross Ref]
48. Lansman J.B., Cochrane D.E. Wheat germ agglutinin stimulates exocytotic histamine secretion from rat mast cells in the absence of extracellular calcium. Biochem. Pharmacol. 1980;29:455–458. doi: 10.1016/0006-2952(80)90529-8. [PubMed] [Cross Ref]
49. Karlsson A. Wheat germ agglutinin induces NADPH-oxidase activity in human neutrophils by interaction with mobilizable receptors. Infect. Immun. 1999;67:3461–3468. [PMC free article] [PubMed]
50. Haas H., Falcone F.H., Schramm G., Haisch K., Gibbs B.F., Klaucke J., Poppelmann M., Becker W.M., Gabius H.J., Schlaak M. Dietary lectins can induce in vitro release of IL-4 and IL-13 from human basophils. Eur. J. Immunol. 1999;29:918–927. doi: 10.1002/(SICI)1521-4141(199903)29:03<918::AID-IMMU918>3.0.CO;2-T. [PubMed] [Cross Ref]
51. Reed J.C., Robb R.J., Greene W.C., Nowell P.C. Effect of wheat germ agglutinin on the interleukin pathway of human T lymphocyte activation. J. Immunol. 1985;134:314–323. [PubMed]
52. Muraille E., Pajak B., Urbain J., Leo O. Carbohydrate-bearing cell surface receptors involved in innate immunity: interleukin-12 induction by mitogenic and nonmitogenic lectins. Cell Immunol. 1999;191:1–9. doi: 10.1006/cimm.1998.1401. [PubMed] [Cross Ref]
53. Sodhi A., Kesherwani V. Production of TNF-alpha, IL-1beta, IL-12 and IFN-gamma in murine peritoneal macrophages on treatment with wheat germ agglutinin in vitro: involvement of tyrosine kinase pathways. Glycoconj. J. 2007;24:573–582. doi: 10.1007/s10719-007-9054-z. [PubMed] [Cross Ref]
54. Dalla Pellegrina C., Perbellini O., Scupoli M.T., Tomelleri C., Zanetti C., Zoccatelli G., Fusi M., Peruffo A., Rizzi C., Chignola R. Effects of wheat germ agglutinin on human gastrointestinal epithelium: insights from an experimental model of immune/epithelial cell interaction. Toxicol. Appl. Pharmacol. 2009;237:146–153. doi: 10.1016/j.taap.2009.03.012. [PubMed] [Cross Ref]
55. Schumacher U., Grafin von Armansperg N., Kreipe H., Welsch U. Lectin binding and uptake in human (myelo)monocytic cell lines: HL60 and U937. Ultrastruct. Pathol. 1996;20:463–471. doi: 10.3109/01913129609016350. [PubMed] [Cross Ref]
56. Tchernychev B., Wilchek M. Natural human antibodies to dietary lectins. FEBS Lett. 1996;397:139–142. doi: 10.1016/S0014-5793(96)01154-4. [PubMed] [Cross Ref]
57. Sollid L.M., Kolberg J., Scott H., Ek J., Fausa O., Brandtzaeg P. Antibodies to wheat germ agglutinin in coeliac disease. Clin. Exp. Immunol. 1986;63:95–100. [PMC free article] [PubMed]
58. Gabor F., Bogner E., Weissenboeck A., Wirth M. The lectin-cell interaction and its implications to intestinal lectin-mediated drug delivery. Adv. Drug Deliv. Rev. 2004;56:459–480. doi: 10.1016/j.addr.2003.10.015. [PubMed] [Cross Ref]
59. Clark M.A., Jepson M.A., Simmons N.L., Booth T.A., Hirst B.H. Differential expression of lectin-binding sites defines mouse intestinal M-cells. J. Histochem. Cytochem. 1993;41:1679–1687. doi: 10.1177/41.11.7691933. [PubMed] [Cross Ref]
60. Giannasca P.J., Giannasca K.T., Leichtner A.M., Neutra M.R. Human intestinal M cells display the sialyl Lewis A antigen. Infect. Immun. 1999;67:946–953. [PMC free article] [PubMed]
61. Lochner N., Pittner F., Wirth M., Gabor F. Wheat germ agglutinin binds to the epidermal growth factor receptor of artificial Caco-2 membranes as detected by silver nanoparticle enhanced fluorescence. Pharm. Res. 2003;20:833–839. doi: 10.1023/A:1023406224028. [PubMed] [Cross Ref]
62. Flohe S.B., Wasmuth H.E., Kerad J.B., Beales P.E., Pozzilli P., Elliott R.B., Hill J.P., Scott F.W., Kolb H. A wheat-based, diabetes-promoting diet induces a Th1-type cytokine bias in the gut of NOD mice. Cytokine. 2003;21:149–154. doi: 10.1016/S1043-4666(02)00486-6. [PubMed] [Cross Ref]
63. Chignola R., Rizzi C., Vincenzi S., Cestari T., Brutti N., Riviera A.P., Sartoris S., Peruffo A.D., Andrighetto G. Effects of dietary wheat germ deprivation on the immune system in Wistar rats: a pilot study. Int. Immunopharmacol. 2002;2:1495–1501. doi: 10.1016/S1567-5769(02)00116-9. [PubMed] [Cross Ref]
64. Jonnalagadda S.S., Harnack L., Liu R.H., McKeown N., Seal C., Liu S., Fahey G.C. Putting the whole grain puzzle together: Health benefits associated with whole grains—summary of American Society for Nutrition 2010 Satellite Symposium. J. Nutr. 2011;141:1011S–1022S. doi: 10.3945/jn.110.132944. [PMC free article] [PubMed] [Cross Ref]
65. Lefevre M., Jonnalagadda S. Effect of whole grains on markers of subclinical inflammation. Nutr. Rev. 2012;70:387–396. doi: 10.1111/j.1753-4887.2012.00487.x. [PubMed] [Cross Ref]
66. Andersson A., Tengblad S., Karlstrom B., Kamal-Eldin A., Landberg R., Basu S., Aman P., Vessby B. Whole-grain foods do not affect insulin sensitivity or markers of lipid peroxidation and inflammation in healthy, moderately overweight subjects. J. Nutr. 2007;137:1401–1407. [PubMed]
67. Brownlee I.A., Moore C., Chatfield M., Richardson D.P., Ashby P., Kuznesof S.A., Jebb S.A., Seal C.J. Markers of cardiovascular risk are not changed by increased whole-grain intake: the WHOLEheart study, a randomised, controlled dietary intervention. Br. J. Nutr. 2010;104:125–134. doi: 10.1017/S0007114510000644. [PMC free article] [PubMed] [Cross Ref]
68. Giacco R., Clemente G., Cipriano D., Luongo D., Viscovo D., Patti L., Di Marino L., Giacco A., Naviglio D., Bianchi M.A., et al. Effects of the regular consumption of wholemeal wheat foods on cardiovascular risk factors in healthy people. Nutr. Metab. Cardiovasc. Dis. 2010;20:186–194. doi: 10.1016/j.numecd.2009.03.025. [PubMed] [Cross Ref]
69. Katcher H.I., Legro R.S., Kunselman A.R., Gillies P.J., Demers L.M., Bagshaw D.M., Kris-Etherton P.M. The effects of a whole grain-enriched hypocaloric diet on cardiovascular disease risk factors in men and women with metabolic syndrome. Am. J. Clin. Nutr. 2008;87:79–90. [PubMed]
70. Tighe P., Duthie G., Vaughan N., Brittenden J., Simpson W.G., Duthie S., Mutch W., Wahle K., Horgan G., Thies F. Effect of increased consumption of whole-grain foods on blood pressure and other cardiovascular risk markers in healthy middle-aged persons: A randomized controlled trial. Am. J. Clin. Nutr. 2010;92:733–740. doi: 10.3945/ajcn.2010.29417. [PubMed] [Cross Ref]
71. Wolever T.M., Gibbs A.L., Mehling C., Chiasson J.L., Connelly P.W., Josse R.G., Leiter L.A., Maheux P., Rabasa-Lhoret R., Rodger N.W., et al. The Canadian Trial of Carbohydrates in Diabetes (CCD), a 1-y controlled trial of low-glycemic-index dietary carbohydrate in type 2 diabetes: No effect on glycated hemoglobin but reduction in C-reactive protein. Am. J. Clin. Nutr. 2008;87:114–125. [PubMed]
72. Kyro C., Skeie G., Dragsted L.O., Christensen J., Overvad K., Hallmans G., Johansson I., Lund E., Slimani N., Johnsen N.F., et al. Intake of whole grain in Scandinavia: intake, sources and compliance with new national recommendations. Scand. J. Public Health. 2012;40:76–84. doi: 10.1177/1403494811421057. [PubMed] [Cross Ref]
73. Fardet A. New hypotheses for the health-protective mechanisms of whole-grain cereals: What is beyond fibre? Nutr. Res. Rev. 2010;23:65–134. doi: 10.1017/S0954422410000041. [PubMed] [Cross Ref]
74. Jonsson T., Ahren B., Pacini G., Sundler F., Wierup N., Steen S., Sjoberg T., Ugander M., Frostegard J., Goransson L., et al. A Paleolithic diet confers higher insulin sensitivity, lower C-reactive protein and lower blood pressure than a cereal-based diet in domestic pigs. Nutr. Metab. (Lond.) 2006;3 doi: 10.1186/1743-7075-3-39. [PMC free article] [PubMed] [Cross Ref]
75. Frassetto L.A., Schloetter M., Mietus-Synder M., Morris R.C., Jr., Sebastian A. Metabolic and physiologic improvements from consuming a paleolithic, hunter-gatherer type diet. Eur. J. Clin. Nutr. 2009;63:947–955. doi: 10.1038/ejcn.2009.4. [PubMed] [Cross Ref]
76. Lindeberg S., Jonsson T., Granfeldt Y., Borgstrand E., Soffman J., Sjostrom K., Ahren B. A Palaeolithic diet improves glucose tolerance more than a Mediterranean-like diet in individuals with ischaemic heart disease. Diabetologia. 2007;50:1795–1807. doi: 10.1007/s00125-007-0716-y. [PubMed] [Cross Ref]
77. Jonsson T., Granfeldt Y., Ahren B., Branell U.C., Palsson G., Hansson A., Soderstrom M., Lindeberg S. Beneficial effects of a Paleolithic diet on cardiovascular risk factors in type 2 diabetes: A randomized cross-over pilot study. Cardiovasc. Diabetol. 2009;8 doi: 10.1186/1475-2840-8-35. [PMC free article] [PubMed] [Cross Ref]
78. Matricon J., Meleine M., Gelot A., Piche T., Dapoigny M., Muller E., Ardid D. Review article: Associations between immune activation, intestinal permeability and the irritable bowel syndrome. Aliment. Pharmacol. Ther. 2012;36:1009–1031. doi: 10.1111/apt.12080. [PubMed] [Cross Ref]
Unauthorized translation