Net als lemmingen op weg naar de afgrond
of waarom de vetvrij en cholesterol arm idioterie ons naar het leven staat
Een goede ondersteuning voor gezonde mitochondriën is van levens belang.
In het kort:
Er blijkt een verband te bestaan tussen ''toegevoegde waarde'' in al onze levens middelen en verminderde kwaliteit van ons leven. Dit verband is mogelijkerwijs gelegen in het feit dat ruim 10,000 jaar landbouw uitoefenen niet lang genoeg is geweest om ons genoom aan te passen aan het moderne westerse dieet. Dat onze leefgewoontes weinig gezondheids bevorderend zijn, zal er mede aan schuldig zijn. Ik vermoed echter dat de hoofdschuldige wel eens zou kunnen zijn de enorme hoeveelheid aan chemische produkten waarmee we ons al heel wat jaren omringd hebben. Sommige waarvan we weten dat het bekende hormoon ontregelaars zijn, en andere die we in ons voedsel aantreffen en onze cellen heel langzaam aan laten afsterven. Dat de meeste mensen hiervan volkomen onbewust zijn, is gelegen in het feit dat we miljarden cellen hebben en pas na jaren merken dat er iets mis is. Het proces dat uiteindelijk leidt tot Alzheimer's bij voorbeeld begint al in de 20-er jaren en afhankelijk van hoe gezond of ongezond je leeft, kan het duren tot je 60ste voordat het zich openbaart als dementie.
''Hoofd''zaak
Ik denk dat de meesten van ons wel weten of vermoeden dat alle ziekten op de een of andere manier met elkaar in verband staan via een gemeenschappelijke noemer die direct of indirect milieu- of exogeen (voeding, lucht, water, samenleving) of endogeen is (genetische defect). In het laatste geval kunnen de zaken aanmerkelijk ingewikkelder zijn dan ze zich oppervlakkig gezien voordoen.. Men kan verwachten dat er een zeer intiem samenspel is tussen alle onderdelen en systemen van het lichaam, en wat meer is, de onderlinge afhankelijkheid staat het meest waarschijnlijk onder nauw toezicht van -wat Dr Douglas Fields noemt- onze super-hersenen: de glia Connectoom en vooral de microglia. ''Zolang we ons blijven richten op afzonderlijke elementen, zonder rekening te houden met de upstream en downstream-effecten, zullen we moeilijk kunnen komen tot een integrale aanpak van de gezondheid in al haar veelzijdige, multifunctionele, maar ook multifactoriële aspecten''. (1)
De moeilijkheid bij het analyseren van alles wat er speelt in bijvoorbeeld neurodegeneratieve ziekten is een goed voorbeeld van hoe de concentratie op een zichtbaar of meetbaar symptoom -amyloïd plaque- gemakkelijk kan leiden in een richting die een verspilling van tijd en energie kan blijken, en zelfs jaren kan verhinderen tot een oplossing te komen. De geschiedenis van het wetenschappelijk onderzoek is bezaaid met voorbeelden van symptomen te zien als de oorzaak.
Om iets te begrijpen van hoe neurodegeneratieve ziekten zich kunnen ontwikkelen, moeten we weten hoe de '' glia Connectoom '' werkt.
Fields: "Ik geloof dat de huidige stand van zaken in de exploratie van neurale netwerken en geïntegreerd inzicht hoe de neurale connectoom werkt, hoe belangrijk ook, ons geen verder inzicht zal leveren in de ontwikkeling van neuro-degeneratieve ziekten als de niet-elektrische gedeeltes van de hersenen niet mee betrokken worden in de beschouwingen "
Glia Connectoom
Terwijl het menselijk brein ongeveer 100 miljard neuronen bevat, zijn er miljarden meer glia, de niet-elektrische cellen die draadloos kunnen ontvangen en doorgeven. Het klinkt nu misschien een beetje vreemd dat deze glia in het verleden simpelweg bindweefsel werden genoemd in het midden van 1800. Zelfs in een research paper in 2014 werd nog nonchalant gesproken ove ''white matter'' (!)
In feite zijn er drie verschillende soorten gliacellen: Astrocyten, oligodendrocyten en microglia.
Astrocyten
staan in heel nauwe connectie met de neuronen en zijn verantwoordelijk voor het verzekeren van een voldoende aanbod van voedingsstoffen. Studies over neuron culturen uit het centrale zenuwstelsel van knaagdieren hebben aangetoond dat neuronen afhankelijk zijn van astrocyten voor de levering van cholesterol. Voor neuronen is cholesterol kritisch, zowel in de synaps als de myelineschede, om hun signalen kunnen overdragen, en tevens als een eerste verdedigingslinie tegen invasieve microben. Cholesterol is zo belangrijk voor de hersenen dat astrocyten in staat zijn om het te synthetiseren uit basisingrediënten, een vaardigheid die niet gevonden wordt in de meeste celtypen. Zij voorzien de neuronen ook van vetzuren, en zij kunnen korte keten vetzuren combineren tot langere keten typen vetzuren die bijzonder prominent in de hersenen aanwezig zijn en vervolgens leveren aan naburige neuronen en de cerebrospinale vloeistof. (hersenvocht, ook wel hersenruggenmergsvocht)
Oligodendrocyten
houden de myelineschede gezond. Ze synthetiseren speciale zwavelhoudend vetzuren, bekend als sulfatiden, van andere vetzuren van de cerebrospinale vloeistof. Het is nu bekend dat de myelineschede isolatielaag bij Alzheimer's defectief is.
NB: sulfatide, een klasse van sulfolipiden, speciaal een klasse van sulfoglycolipids gesynthetiseerd voornamelijk vanaf het endoplasmatisch reticulum (zie ook: http://www.menselijk-lichaam) en eindigt in het Golgi-apparaat waar ceramide wordt omgezet galactocerebroside en later gesulfateerd om sulfatide te maken. Van alle myeline galactolipiden, is een vijfde sulfatide. Sulfatide komt vooral op het extracellulaire leaflet van het myeline plasmamembraangeproduceerd door de oligodendrocyten. Dit is ook waar we te maken krijgen met ApoE (apolipoproteïne). ApoE is nodig in het onderhoud van sulfatide. Gedurende het hele leven van een persoon, moet de myelineschede voortdurend worden onderhouden en gerepareerd. Dit is iets dat onderzoekers recentelijk beginnen te waarderen, maar twee met elkaar in verband staande eigenschappen van Alzheimer's zijn de slechte kwaliteit van de myelineschede naast een drastisch verminderde concentratie van vetzuren en cholesterol in de cerebrospinale vloeistof. (Mulder et.al) (33)
Sulfatide is aangetoond essentieel te zijn voor het onderhoud van de myelineschede zijn. Gebrek aan sulfatide is een bekende kenmerk van Alzheimer, zelfs in vroege stadia voordat deze zich openbaar als cognitieve achteruitgang.
Microglia
zijn het equivalent van de witte bloedcellen in de rest van het lichaam. Ze houden zich bezig met het afweren van ziekteverwekkers zoals bacteriën en virussen, en zij houden ook toezicht op de neuron gezondheid, maken leven-en-dood beslissingen: het programmeren van een neuron voor apoptose (opzettelijke zelfvernietiging) als er geen hoop op herstel is voor een dysfunctional neuron of is geïnfecteerd met een organisme, dat is te gevaarlijk om te laten floreren. Het is vooral het gebied van de microglia waar veel huidige aandacht op is gericht omdat ze zo'n belangrijke rol in de verdediging van het CZS (Centrale Zenuw Stelsel) lijken te spelen.
Professor Douglas Fields: '' Nu is een cruciaal moment in de neurowetenschappen. Wetenschappelijke revoluties exploderen vaak plotseling met een verschuiving in perspectief. Net zoals het verrassende besef dat de aarde niet het middelpunt van het universum is, kan het niet juist zijn om neuronen te zien als het centrum van de hersenfunctie. Baanbrekende neurowetenschappers beginnen de cellulaire basis van de hersenfunctie te zien als een partnerschap tussen cellen die elektriciteit gebruiken om snel (neuronen) communiceren en anderen (glia) die dat niet doen. Geen cel functioneert solitair. '' (1)
Onderzoek heeft aangetoond dat glia cellen niet alleen bewust zijn van neuronale activiteit, ze kunnen het ook sturen, beheersen. De microglia vooral spelen een centrale rol bij hersenletsel en ziekte. Zij zijn vrijwel zeker betrokken bij de oorzaak van de ontwikkeling van de verschillende hersenaandoeningen als Alzheimer. In feite, is in meer onderzoek ontdekt dat er niet veel gebeurt in ons centrale zenuwstelsel waarbij de glia niet zijn betrokken. Deze ontdekking zou een cruciaal moment in de neurowetenschappen kunnen zijn (Fields), misschien is het niet correct om de neuronen te zien als het centrum van de hersenfunctie.
Een van de redenen waarom neurowetenschappers de gliale verbinding misten was, omdat ze het verkeerde gereedschap gebrukten voor de job. Elektroden (EEG) werken niet met glia. Pas in de jaren 80, toen ze begonnen met behulp van kleurstoffen konden ze zichtbaar worden. En toen begon de gigantische omvang van het onbekende zichtbaar te worden.
Voorbeeld: het tellen van de synapsen met een snelheid van één per seconde zou 32 miljoen jaar duren. En dat zou nog maar het begin zijn. Er zijn drie keer zoveel glia cellen dan neurons. Ons brein is een wonder van de eerste orde!
NB: Dankzij de Nissi kleuringstechniek cel in de jaren 1880 besefte men dat microglia gerelateerd zijn aan macrofagen. Er werd opgemerkt dat de cellen werden gevonden in een verscheidenheid van viralbrain infecties, maar ze wisten niet wat de clusters waren. Pío del Río Hortega, een student van Santiago Ramón y Cajal,noemde voor het eerst cellen "microglia" rond 1920.. Na vele jaren van onderzoek werd Rio-Hortega algemeen beschouwd als de "vader van microglia.
Biologen hebben decennia lang geweten dat microglia reageren op infectie en hersentrauma, letsel, door het opruimen van ziek of beschadigd weefsel en het produceren van stoffen die de reparatie stimuleren. Ze zijn centraal voor neuro bescherming en verdediging van het centrale zenuwstelsel tegen uitwendige (exo)- en inwendige (endogene) aandoeningen. Maar afgelopen jaar in een studie hoe oog-hersenen connectiviteit ontwikkelt in opgroeiende muizen ontdekte men dat microglia ook synapsen terugsnoeien en nieuwe neurale verbindingen maken in gezonde hersenen, afhankelijk van de individuele kijkervaring kort na de geboorte. (2)
Microglia bieden immuunsurveillance en worden gemobiliseerd in reactie op een verscheidenheid aan verschillende ziekten en verwondingen. Zij zijn de resident immuuncellen in de hersenen en het ruggenmerg. Microglia dragen bij aan ontwikkeling van het zenuwstelsel door het verwijderen van apoptotische (zelfvernietiging) neuronen en het vormgeven van neuronale netwerken via synaptisch weg strippen; verlies van microgliale functie embryo-genetisch kan een van de belangrijkste mechanismen zijn van neurologische aandoeningen zoals autisme.
Autofagie, een cellulair recycle proces belast met omzetten van cytoplasmatische inhoud is kritisch voor het behoud van de gezondheid. Defecten in dit proces zijn verbonden met diabetes. Diabetes geassocieerde glucotoxiciteit / lipotoxicity draagt bij tot verminderde β-celfunctie en factor die bijdraagt aan deze ziekte.
In de vroege stadia van neurodegeneratieve ziekten met inbegrip van Alzheimer, worden neurogliacellen asthenic (zwak) en verliezen een deel van hun homoeostatic, neuroprotectieve en defensieve capaciteiten. Astrogliale reactiviteit, bijvoorbeeld, correleert met behoud van de cognitieve functie bij patiënten met milde cognitieve stoornissen en prodromale (vroeg symptoom) ziekte van Alzheimer (3)
Neurowetenschappers weten al tientallen jaren dat glia bepaalde ziekten 'veroorzaken' . Bijna alle vormen van kanker uit de hersenen komen voort uit glia (die, in tegenstelling tot volwassen neurons), celdeling ondergaan . Bij multiple sclerose raakt de myelineschede rond de axons beschadigd, en bij HIV-geassocieerde neurologische aandoeningen, infecteert het virus astrocyten en microglia, niet neurons. Maar, en dit is een grote maar, hoewel microgliale activering vaak beschouwd wordt als neurotoxisch, microglia zijn in essentie verdedigers tegen vele neurodegeneratieve ziekten en het is daarom meer waarschijnlijk dat verzwakte microglia, niet in staat om de verdediging aan te kunnen, beschadigd raken en dus deel van het probleem worden. Ook lijkt het steeds waarschijnlijker dat microglia disfunctie aan bepaalde neurologische aandoeningen ten grondslag kan liggen, zonder een duidelijke immuun component.
Dr. Streit:
'' Het is de microglia disfunctie hypothese van de ziekte van Alzheimer (AD) die beweert dat neurofibrillary degeneratie het gevolg is van de verzwakking van microglia steun. (Publ.2010) De meest zichtbare, en tot voor kort de enige hypothese met betrekking tot de betrokkenheid van microglia cellen in ziekte van Alzheimer (AD) pathogenese is gecentreerd rond de notie dat geactiveerde (reactieve) microglia neurotoxine-producerende immuuneffectorcellen actief betrokken bij het veroorzaken van de neurodegeneratie die de oorzaak is van AD dementie. Het concept van schadelijke neuroinflammation heeft een sterke positie in de AD arena ingenomen en wordt uitgebreid naar andere neurodegeneratieve ziekten. '' Maar dit zou wel eens kunnen betekenen dat het slachtoffer beschuldigd wordt in plaats van de dader''.
Streit's review levert een uitgebreide en kritische kijk op het algehele bewijs ter ondersteuning van de neuroinflammation hypothese en wijst op een aantal zwakke punten. Zijn werk overweegt ook bewijs voor een alternatieve theorie, de microglia disfunctie hypothese, die, hoewel een aantal van de tekortkomingen wegneemt, niet noodzakelijkerwijs af doet aan de amyloïde / neuroinflammation theorie. De microglia disfunctie theorie biedt een ander perspectief op de identiteit van de geactiveerde microglia en hun rol in de pathogenese (ziekte ontstaan) van AD, rekening houdend met de meest recente inzichten uit het bestuderen van elementaire microglia biologie.
In een andere studie van Shakeel Mir en anderen (U.of Nebraska MC) over het afremmen van autofagie omzet: '' We testten de hypothese dat twee condities, glucotoxiciteit en lipotoxicity, β-celfunctie beinvloeden door het moduleren van autofagie. We rapporteren dat blootstelling van β-cellijnen en menselijke pancreatische eilandjes aan hoge glucose en lipiden, autofagocytische flux blokkeren en leidt tot apoptotische celdood. EM (elektromagnetische) analyse toonde accumulatie van autofagie tussenproducten (autofagosomen), met een overvloed aan opgenomen lading in palmitinezuur (PA) - of glucose-behandelde cellen, wat aangeeft onderdrukte autofagocytische omzet. EM studies toonden ook accumulatie van beschadigde mitochondriën, endoplasmatisch reticulum opzwelling, en vacuolaire veranderingen in PA-behandelde cellen.'' (Mijn cursivering) Niet in staat om dit te ruimen maakt voor een giftige rotzooi!
''Pulse-chase experimenten toonden verminderde eiwit omzet in β-cellen behandeld met PA / glucose. Expressie van mTORC1, een remmer van autofagie, werd verhoogd in β-cellen behandeld met PA / glucose. mTORC1 remming door behandeling met rapamycine, omgekeerde veranderingen in autofagocytische flux en celdood geïnduceerd door glucose / PA. Onze resultaten geven aan dat nutriënt-toxiciteit geïnduceerde celdood via verminderde autophagy en wordt gemedieerd door activering van mTORC1 in β-cellen bijdragen aan β-cellen falen in aanwezigheid van metabole stress (zoogdieren van rapamycine complex {1} mTORC1 of mechanistische van rapamycine complex 1, een eiwitcomplex dat functioneert als een nutriënt / energie / redox sensor en controleert eiwitsynthese)'' (4)
NB: het is niet moeilijk om te zien waar dit kan zijn leiden in het geval van de ziekte van Alzheimer
Zie verder ook: '' De cytotoxiciteit wordt versterkt wanneer autofagie wordt geblokkeerd of sterk verminderd. Een toenemend aantal studies hebben aangetoond dat autophagy is gestimuleerd in reactie op externe stressoren (zoals honger en oxidatieve stress) en interne behoefte (bv verwijdering van geaggregeerde -voor samen klonterend vatbare- eiwitten). Autofagie is een evolutionair geconserveerd katabool proces verantwoordelijk voor de routine afbraak van bulk overbodige of disfunctionele eiwitten en organellen. '' (5)
(Het is vrijwel zeker het principe achter de 'drie-daagse fast')
In het licht van dit alles is het niet al te vreemd om te suggereren dat het door Rudolf Virchof concept: Omnis cellula e cellula (alles komt uit de cel) het fundamentele principe blijft van de fysiologie en pathofysiologie, die de dissectie (ontleden) van cellulaire mechanismen beschouwt als een hoofdstap in het begrijpen en onthullen van de aard van de normale functie en de ziekte. Het gedrag van individuele celtypen of zelfs individuele cellen, en hoe ze op elkaar inwerken, afhankelijk zijn van elkaar, wordt de belangrijkste focus van studie.
Maar het is dan ook van het grootste belang dat alle spelers op dit gebied tot hun recht komen, wat niet het geval is geweest in de neurologische studies die tot nu toe veel te neuronocentric geweest zijn. '' Dit neuronocentricity komt op gespannen voet met de ingewikkelde structuur van het zenuwweefsel gevormd door vele soorten cellen van verschillende afkomst, fysiologie en functionele specialisatie. Deze verschillende celtypes bestaan in een staat van continue communicatie, hetgeen de functionele output van het zenuwstelsel definieert; en als zodanig het substraat vormt voor pathologie (ziekte) ''. (6)
Onder al deze verschillende celtypes, nemen de neuroglia als het voornaamste homoeostatic en verdedigings element van het CZS een bijzondere plaats in in de ontwikkeling van neurologische aandoeningen.
Er zijn verouderings gerelateerde morfologische en fenotypische veranderingen in knaagdieren en menselijke microglia die consistent zijn met zowel de cel veroudering als low-grade activering zijn. (vorm van inflammation)
Alexei Verkhratsky. Amelia Marutle et.al. : "... Het is bijna onmogelijk om onderscheid te maken tussen laagwaardige (low grade) neuroinflammatory en verouderings veranderingen (senescence) en deze schijnbaar tegenstrijdige verschijnselen zijn in feite een en hetzelfde. Omdat de focus ligt op de vergrijzing als het gaat om AD, zou het verstandig zijn om te stoppen met het gebruik van de term neuroinflammation want dit is suggestief van pathologie ernstiger dan wat er werkelijk aan de hand is, en dus potentieel misleidend. In de context van de vergrijzing is het zinvol te spreken van microgliale senescentie, die bij mensen ontwikkelt tot een geavanceerd, pathologisch niveau, genaamd dystrofie, die direct kan worden gekoppeld neurofibrillaire degeneratie. "
Wat natuurlijk meteen de vraag op roept: wat zijn de oorzaken van de veroudering?
Vroegtijdige veroudering?
Een deel daarvan weten we waarschijnlijk al: Glia, in tegenstelling tot neurons, kunnen delen, vermenigvuldigen, wat een sterkte en een zwakte is. Celdeling gaat ten koste van de verkorting van telomeren.
Zoals Streit al was opgevallen: het is waarschijnlijk verkeerd om de microglia als agressief immuuneffectorcellen te zien, dat is het ongelukkige resultaat van voortijdig en te vrijelijk interpreteren en het extrapoleren van in vitro waarnemingen, en dit is niet erg bevordelijk voor een juist begrip van de pathogenese van AD geweest. Microgliacellen zijn niet agressors; ze zijn het slachtoffer van schade door vrije radicalen zoals alle cellen. Om het indammen van de huidige dementie-epidemie te bevorderen, zal een grote wetenschappelijke uitdaging voor de toekomst zijn mogelijkheden tot vertraging of minimaliseren te vinden van microglia (senescent) degeneratie.
Bij de ziekte van Parkinson en Alzheimer kan over-activering van microglia een actieve rol spelen bij de pathogenese omdat microglia senescentie een voorloper is van neurotoxicity tijdens de ontwikkeling van de ziekten. Ook de voortdurende blootstelling aan, en belasting van, schade door vrije radicalen, houdt de microglia in een overdreven gestresste, geactiveerde toestand, en de continue delen en het produceren van nieuwe scavenger cellen zal ongetwijfeld een nadelig effect hebben op de levensduur van een microglia cel.
(Zie ook verderop de conclusies van Flanary et.al.)
In een normale situatie wanneer hersenletsel of trauma gebeurt, veranderen microglia cellen hun morfologie drastisch migreren naar de laesie sites(letsel) en prolifereren. Geprolifereerde microglia cellen fagocyteren(opruimen) stervende cellen en ander vuil en / of geven cytokinen af aan de micro-omgeving voor homeostase (balans/evenwicht en ondersteuning voor gewonde neurons en zijn dus gunstig voor de neuronale overleving.
Geactiveerde microglia zijn voornamelijk scavenger(opruim) cellen maar verrichten ook verschillende andere functies bij weefselherstel en neurale regeneratie. Ze vormen een netwerk van het immuunsysteem, waarschuwen resident macrofagen met een capaciteit voor het immuunsysteem toezicht en controle. Geactiveerde microglia kunnen binnendringende micro-organismen vernietigen, mogelijk schadelijk vuil verwijderen en weefselherstel bevorderen, groeifactoren secreteren en aldus de terugkeer naar weefsel homeostase bevorderen.
Maar als de glia zwak zijn geworden als gevolg van welke reden dan ook, kunnen zij niet in staat zijn om het werk goed te verrichten.
Gebruikmakend van in vivo twee-foton beeldvorming, Nimmerjahn et al. ontdekten dat in de gezonde, intacte hersenen microglia zijn eigenlijk zeer actief en overzien hun micro-omgeving voortdurend met extreem beweeglijke processen en uitsteeksels. Uit hetzelfde onderzoek blijkt ook dat geactiveerde microglia een neuroprotectieve rol uit oefenen door het afschermen van de gewonde sites en fagocyteren(absorberen en vernietigen) van beschadigd weefsel. Omdat micro-schade vaak kan gebeuren gedurende het CZS door microischemic gebeurtenissen of accumulatie van metabole producten, of zelfs degenererende neurons, is het denkbaar dat microglia voortdurend geactiveerd zijn en in de meeste gevallen, reageren deze micro-beschadiging in een neurotrofe wijze (genezende). (7)
Als de schildwachten en essentiële cellen van het CZS, lijkt het weinig waarschijnlijk microglia schadelijk te achten voor voor de neuron . Als echter de microglia activatie in de hersenen een tolerantiedrempel overschrijdt zou dat kunnen bijdragen tot pathologische in plaats van een verdedigende of defensieve rol. Zelfs wanneer deze bijdrage gewoon de extra ophoping van vuil zou zijn. (8)
Concreet en valide bewijs van neuroprotection van de geactiveerde microglia ontbreekt wellicht, maar er zijn studies die sterk bewijsmateriaal over de neurotrofe (genezing) werk van geactiveerde microglia bieden.
Geactiveerde microglia kan ook glutamaat opruimen zonder ontstekingsmediatoren na traumatisch letsel en dus vermindering van neurotoxiciteit. Te veel glutamaat in de hersenen kan b.v. fibromyalgia veroorzaken. Het is dit vermogen van de microglia om glutamaat te verwijderen die onder de loep is gekomen als waarschijnlijk gevompromiteerd door de aanwezigheid van glyfosaat.
Enten van gekweekte microgliacellen in de laesie ruggenmerg van volwassen ratten verbetert neurietuitgroei.Hetgeen aangemerkt mag worden als neurotroof. (9)
Het is aangetoond dat microglia neurons beschermen tegen ischemie hetzij door synthese van tumornecrosefactor (TNF alfa, een cytokine) of verzwelgen van schadelijke binnendringende neutrofiele granulocyten (fagocyte). De beschermende rol van geactiveerde microglia zijn ook uitvoerig onder de loep genomen in de bestudering van multiple sclerose (MS).
Alle bovenstaande studies geven sterke aanwijzingen dat geactiveerde microgliale cellen helpen gewonden neurons te herstellen en dat microglia zeer gunstig, inderdaad noodzakelijk zijn voor neuron overleving. Daarom lijkt activering van microglia in het algemeen gunstiger dan schadelijk. . . . indien de microglia genoom normaal werkt. (10, 11, 12)
Een belangrijke vraag is of er nog andere factoren zijn die bijdragen tot de activering en de vergrijzing en disfunctie van microglia bevorderen of vertragen en daarmee de levensduur van de hersenen. Zijn de leeftijd gerelateerde veranderingen in microglia functie en morfologie als gevolg van intrinsieke of extrinsieke factoren? Is microglia over-activatie en storingen in de oude hersenen afkomstig van hun falen te kunnen reageren op hun micromilieu, of een overbelaste toxische micro? Toch is aangetoond dat volledig functionele myeloïde dendriet cellen kunnen worden geproduceerd in vitro uit bloed monocyten uit oude donoren, suggererend dat er geen leeftijdsgebonden intrinsiek defect in de afstamming (of genetische bepaaldheid) en de leeftijd gerelateerde veranderingen in macrofaag functie mogelijk reversibel zijn met de juiste omgeving en stimulatie. (13)
Geïsoleerde microglia cellen van verouderde hersenen vertonen verminderde proces complexiteit, veranderde granulariteit (cel wand structuur) en toegenomen basale cytokinen (signaling proteins) in vergelijking met die van de jonge hersenen hetgeen verhoogde inflammatoire toestand suggereert bij oudere microglia. Echter, gestimuleerd met LPS (inflammatoire), de respons blijft constant in verschillende leeftijden, wat wijst op een vergelijkbaar ontstekingsreactie mechanisme in vergrijzende microglia met die van jongeren. Deze waarnemingen suggereren dat microglia disfunctie in de oudere hersenen meer gerelateerd zou kunnen zijn aan de extrinsieke gebeurtenissen dan intrinsieke . (14) Het idee dat extrinsieke in plaats van intrinsieke factoren de belangrijkste determinanten zijn voor microglia functie wordt ook ondersteund door de regionale verschillen in microglia. Het is aangetoond dat in verschillende gebieden van de hersenen, microglia activatie differentiële fenotypen vertonen. (manieren weergegeven)
Er is mogelijk een verband tussen microglia senescentie en de amyloïde plaque. Studies hebben aangetoond dat amyloïde afzetting wordt geassocieerd met mitochondriale dysfunctie en een resulterende vorming van reactive oxygen species (ROS), hetgeen een signaleringsroute kan opstarten leidend tot apoptose. Het is echter nog niet vastgesteld wat de precieze verbinding. Is de plaque is er als gevolg van het falen van de ouder wordende glia om te reageren?
Cel-autonoom of cell-niet-zelfstandige
Cel-autonome mechanismen (dwz, die waarin de plaques direct op de neurons gericht zijn die uiteindelijk vervolgens sterven, dezelfde cellen die de Amyloid beta produceerden en tau-eiwit waaruit de plaque bestaat) zijn waarschijnlijk het meest belangrijke, maar sommige geleerden overwegen een andere mogelijkheid, een ''cel-niet-zelfstandige''. . Stel dat de primaire actie van amyloïde plaques is gericht op een ander type cel - zoals de alomtegenwoordige, van essentieel belang, maar nog steeds slecht begrepen neuronale ondersteuning cel, de microglia?
Flanary et. al. stellen dat de aanwezigheid van amyloïde plaques het proces versnelt van microgliale senescentie: ".. geavanceerde leeftijd en aanwezigheid van intracerebrale amyloïde afzettingenzijn bekend als belangrijke risicofactoren voor de ontwikkeling van neurodegeneratie bij Alzheimer (AD) zijn, en beide zijn geassocieerd met microgliale activering. Echter, de specifieke rol van geactiveerde microglia in de pathogenese van AD blijft onopgelost. Hier vermelden wij dat microgliale cellen significante telomeerverkorting vertonen en vermindering van telomerase activiteit in normale veroudering bij ratten en bij de mens is er een tendens tot telomere verkorting bij aanwezigheid van dementie. Menselijke hersenen met hoge amyloïde belastingen tonen een significant hogere mate van microglia dystrofie dan niet-demente, amyloïde vrije controlepersonen. Tezamen tonen deze bevindingen dat microgliale celsenescentie en de eraan verbonden telomeerverkorting en normale veroudering wordt verergerd door de aanwezigheid van amyloïde. Ze suggereren dat degeneratie van microglia een factor is in de pathogenese van AD.'' Telomeren, de herhaalde sequenties aan de chromosoom uiteinden , ondergaan verkorting met elke celdeling, en dienen daarom als markers van de replicatieve geschiedenis van een cel. In vivo wordt de vermeerdering van T-cellen tijdens de immuunrespons geassocieerd met telomere verkorting. In feite is het vermogen om te delen en te transformeren wanneer nodig ter verdediging van het CZS een mogelijke achilleshiel . Met andere woorden: de microglia kan, met extreme overbelasting in de vrije radicalen, reactieve zuurstofverbindingen, worden uitgeput en niet meer correct functioneren. Het verdient herhaling dat verzwakte of stervende microglia zijn ontdekt voordat de symptomen van degeneratie evident waren geworden. (29)
NB: Dit geldt voor alle T cellen in het systeem. Zie ook: "immuunreacties worden gecompromitteerd tijdens het ouder worden. Leeftijdsgebonden defecten zowel als het relatief lage aantal en het disfunctioneren van T-cellen bij ouderen, blijken niet alleen de incidentie van kanker op latere leeftijd te verhogen, maar ook verminderen de effectiviteit van immunotherapie voor T-cel responsen tegen kankers leidt tot hoge morbiditeit en mortaliteit bij ouderen "
Er zou hier plaats kunnen zijn voor een zinvol gebruik van suppletie met Vit E. E is de meest biologisch actieve vetoplosbare antioxidant, in staat om vrije radicalen schade aan onverzadigde vetzuren te neutraliseren. "-Met leeftijd samenhangende daling van effectieve immuunrespons Synapse Vorming van CD4 T-cellen wordt omgekeerd door vitamine E suppletie"
(16 Age-Associated Decline in Effective Immune Synapse Formation of CD4 T Cells Is Reversed by Vitamin E Supplementation)
In overeenstemming hiermee zie je in amyloïde hersenen, een veel hoger niveau verouderde cellen dan men zou verwachten als gevolg van chronologische leeftijd alleen.
Als blijkt dat zowel neurons als glia zwaar zijn getroffen door de toenemende aanwezigheid van de plaque, zijn er twee dingen te overwegen. Ten eerste zien we het onvermogen van de microglia te reageren op een normale zaak, het opruimen van de plaque. En ten tweede de oorsprong van de plaque ontwikkeling.
In feite kunnen beide dezelfde herkomst hebben: mitochondriale dysfunctie, wat kan leiden tot hoge niveaus van reactieve zuurstof species (ROS) en berooft de cel van energie nodig voor onderhoud van homeostase. Hauptmann et.al. melden dat een AD muismodel, mitochondriale dysfunctie zeer vroeg kan waargenomen in de progressie van de ziekte: Inderdaad, mitochondria beginnen defecten vertonen ruim voor extracellulaire plaques worden waargenomen.
Hauptmann: "Recent bewijs suggereert mitochondriale dysfunctie als een algemeen vroeg ziekte mechanisme bij de ziekte van Alzheimer en daarop volgend amyloïd-beta (Aß) productie en tau-hyperfosforylatie bij het ouder worden als de meest relevante sporadische risicofactor. '' (Sporadische als in tegenstelling tot familiale)
Het is zinvol derhalve te veronderstellen dat de neurinflammatory theorie minder zin maakt, maar integendeel een alternatieve hypothese van AD pathogenese te veronderstellen.
Bij Voorbeeld:
(1) het idee dat microglia neuron steuncellen zijn en neuroprotectieve;
(2) het feit dat de ontwikkeling van niet-familiale, (sporadische AD) onlosmakelijk verbonden is met het ouder worden en / of extreme en permanente schade door vrije radicalen.
Het is daarom meer waarschijnlijk een verlies van neuroprotectie dan inductie van microglia activatie die dan zou bijdragen tot aanvang van de degeneratie en leidend tot de ziekte. (18, 19, 20)
Momenteel wordt aangenomen dat microscopisch zichtbare eiwit aggregaten, die vaak worden geassocieerd met neurodegeneratieve aandoeningen, in feite een cytoprotectieve rol spelen, terwijl de toxiciteit van amyloidogene eiwitten is gerelateerd aan de accumulatie van het oligomere species (klontering)
Het is opgemerkt dat Amyloid beta mitochondriale redox activiteit belemmert en de vorming van reactieve zuurstof species (ROS) verhoogt. Verschillende studies suggereren ook dat A.beta oxidatieve stress leidt tot neuronale celdood die kan worden geremd of voorkomen door anti-oxidanten .
Geen effect van ontstekingsremmers
. De neuro-inflammatie hypothese van AD pathogenese heeft geleid tot diverse klinische onderzoeken met anti-inflammatoire geneesmiddelen, waarvan geen gebleken heeft duidelijke positieve resultaten te hebben voor het vertragen of voorkomen van ziekte ptogressie. Met andere woorden de ontsteking kan niet zo sterk betrokken zijn, als aanvankelijk werd aangenomen. Zoals we al eerder ontdekten. Het is waarschijnlijker dat een gedeeltelijke demyelinatie van axons een neurotrofe reactie veroorzaakte van geactiveerde microglia. maar met vorderende leeftijd kan de microglia functie verslechteren.
"We waren in staat om de omvang te bepalen van microglia dystrofie in gebieden die al neurodegeneratie lieten zien , alsook in regio's die neurodegeneratie zou hebben ontwikkeld als de persoon langer had geleefd. De resultaten tonen aan dat microgliacellen hun structurele verslechtering beginnen voordat neurofibrillary pathologie begint.
NB.Dit is vooral duidelijk tijdens Braak stadium III waar wijdverbreid microglia cytorrhexis (cytoplasma celdood) samenvalt met uitgebreide tau pathologie in de entorinale regio (verlies van geur), maar ook in de middelste temporale gyrus die nog niet vertoont neurodegeneratieve veranderingen in dit stadium. Deze waarnemingen suggereren sterk dat microglia degeneratie vooraf gaat aan het begin van de neurofibrillaire pathologie en daarom de hypothese ondersteunen van een causaal verband tussen het verlies van microglia structurele integriteit en het begin van neurodegeneratie.
Het veroudering aspect is waarschijnlijk gewoon een bijdragende en uiterst complex, multifactorieel proces in de ontregulering van het immuunsysteem. Een breed spectrum van veranderingen gebeurt in zowel adaptieve als aangeboren immuunsystemen, vooral in de myeloïde lijnen, met inbegrip van de microglia, bij oudere hersenen. Vele neurodegeneratieve ziekten zijn leeftijdgebonden en de neuro kenmerken van chronische reactieve microgliosis wordt verondersteld bij te dragen aan de leeftijd gerelateerde neurodegeneratie. Of microglia dysfunctie wordt bepaald door de intrinsieke veranderingen of het resultaat is van een reactie op veranderde omgeving in het verouderingsproces blijft controversieel. En of aging zelf misschien beschouwd moet worden als een ziekte die rechtstreeks verband houdt met disfunctionele mitochondria. Hetgeen ons leidt tot de overweging welke middelen we tot onze beschikking hebben om de mitochondrien het leven wat te verlichten.
Mitochondriaal disfunctioneren.
Disfunctie van mitochondria leidt tot oxidatieve stress een van de onderliggende oorzakelijke factoren voor verschillende ziekten, waaronder neurodegeneratieve ziekten, diabetes, hart- en vaatziekten en kanker
Mitochondriën zijn de belangrijkste intracellulaire locatie voor het opwekken van adenosine trifosfaat (ATP), de brandstof voor metabolische behoeften van een cel, en daarom worden aangeduid als de energiecentrales van de cel. Energie wordt opgeslagen in de vorm van fosfaat binding en wordt vrijgegeven wanneer ATP gehydrolyseerd tot adenosine difosfaat (ADP)om aan de energie behoefte van een aantal cellulaire processen te voldoen.
Echter, mitochondriën zijn veel meer dan de leveranciers alleen maar energie. Ze zijn ook betrokken bij vele cellulaire functies, waaronder calcium signalering, heme en steroïde synthese regulering van membraanpotentiaal, proliferatie en apoptose en redox homeostase onderhoud, om maar een paar te noemen. Door al deze activiteiten zijn de mitochondriën de belangrijkste plaatsen voor vrije radicalen productie, met inbegrip van zowel reactieve zuurstofverbindingen (ROS) en reactieve stikstof soorten (RNS), die aan de positieve kant onmisbaar zijn voor een goede celsignalering; terwijl anderzijds overmatige productie van ROS resulteert in cel / weefsel schade en dood.
In de afgelopen tien jaar zijn steeds meer stukjes bewijs komen opduiken die wijzen op de rol van de ROS als kritische mediatoren van de balans tussen celproliferatie en celdood en de rol van externe of exogene factoren wordt steeds meer en nader onderzocht. Echter, dit is in feite een gebied zo groot en van een dergelijke gevarieerdheid, dat het bijna zeker een ongelooflijke scala aan mogelijkheden, middelen en manieren voor overweging gaat genereren.
Toch moet het mogelijk zijn onderscheid te maken tussen ten minste twee gebieden van belang.
De ene voeding als anti-inflammatoir middel om de noodzakelijke activiteiten te onderhouden, en de andere die we aanvullend zouden kunnen noemen, die welke in de meeste gevallen er zijn om het immuunsysteem te helpen, te versterken. In de meeste gevallen als het goed is beiden onderdeel van hetzelfde. .
Voeding zou in feite kunnen worden beschouwd als een noodzakelijk kwaad. Het zal noodgedwongen bijproducten genereren, dingen die niet nodig zijn en opgeruimd moeten worden. Te veel van de verkeerde dingen kan congestie te creëren, en overbelasting van het systeem, extra ontsteking veroorzaken etc. Met als gevolg een zware belasting voor de scavenger(opruim)cellen. Microglia cellen vermenigvuldigen/verdelen on-demand(naar vereist) en als live transformers veranderen van bewaker naar scavenger. Maar elke keer dat een glia deelt, worden haar telomeren een beetje korter en uiteindelijk zullen ze aan het eind zijn van hun mogelijkheden.. Ontstekingen tot een absoluut minimum te beperken is dan ook is een must.
Omdat mitochondriën belangrijke bronnen zijn voor de ROS productie, is het niet verwonderlijk dat ze goed zijn uitgerust met een anti-oxidant verdediging, waaronder een grote voorraad glutathion, glutathion peroxidase, glutathionreductase, MnSOD, katalase, en het thioredoxine systeem. (Thioredoxines zijn eiwitten die fungeren als antioxidanten door het vergemakkelijken van de reducties van andere eiwitten). Excessieve ROS leidt tot eiwitoxidatie en lipide peroxidatie schade aan mitochondriale membraan, eiwitten en DNA, vooral wanneer het mitochondriaal DNA niet is beschermd met bijbehorende histonen.(eiwit kern vand DNA die assisteert bij cel deling.)
Onderzoekers beginnen pas recent te ontdekken dat er een ernstig tekort is in de hersenen van Alzheimer patienten aan zowel vet als cholesterol . Het blijkt dat vet en cholesterol beide essentiële voedingsstoffen zijn in de hersenen. De hersenen bevatten slechts 2% van de massa van het lichaam, maar 25% van de totale cholesterol. Cholesterol is essentieel, zowel in de overdracht van zenuwsignalen als in het afweren van infecties.
Yeon-Kyun Shin, een expert op het fysieke mechanisme van cholesterol in de synaps transmissie van neurale boodschappen, en een van de auteurs van eerder genoemd onderzoek,.iin een interview met een Science Daily verslaggever:.. "Als je de hersenen berooft van cholesterol , dan heeft dat direct invloed op de machinerie die de afgifte van neurotransmitters triggers. Neurotransmitters beinvloeden de data-verwerking en geheugenfuncties. Met andere woorden - hoe slim je bent en hoe goed je dingen herinnert. " Of. . . . . Statines zouden je echt dom kunnen maken. Een vaak voorkomende bijwerking van statines is geheugen disfunctie.
Dit alles in aanmerking genomen is het misschien niet zo'n goed idee om statines te laten interfereren met de productie van cholesterol in de lever en in het proces de productie van co-enzym Q10, geproduceerd specifiek om te functioneren als antioxidant om, onder meer cholesterol te beschermen onder weg van de lever naar de hersenen en andere cellen.
Zoals kan worden afgeleid uit de eerder genoemde, laag verzadigd vet, laag cholesterol en een hoge ontsteking last lijken aan de wortel te liggen van een cascade van problemen, alle van invloed op het functioneren van de hersenen.
Omdat mitochondriën fundamentele energie generatoren zijn, zal ernstige schade aan de mitochondria onvermijdelijk stoornissen in cellulaire functies veroorzaken en als een van de belangrijkste producenten van ROS in de cel, vatbaar voor oxidatieve schade wanneer de anti-oxidant verdediging niet aan hun ROS opruimings taken kan voldoen; Daarom zijn ze geimpliceerd bij de pathologie van diverse ziekten waaronder neurodegeneratieve ziekten, diabetes, hart- en vaatziekten en kanker.
Dus hoe zit het met de amyloïde Beta (ABeta) plaques ?
Of zit de kans op Alzheimer's ingebouwd in het systeem?
Dat verhaal is een beetje ingewikkelder.
De meeste soorten cellen kunnen ofwel vetten of glucose (uit koolhydraten) te gebruiken als brandstof om aan hun energiebehoefte te voldoen. Echter, de hersenen zijn één grote uitzondering op deze regel. Alle cellen in de hersenen, zowel de neurons als gliacellen, zijn niet in staat vet als brandstof te gebruiken. Dit is waarschijnlijk omdat vet te kostbaar is voor de hersenen. De myelineschede heeft een constante en permanente stroom van hoge kwaliteit vet nodig voor het isoleren en beschermen van de ingesloten axons. Omdat de hersenen de vetten nodig heeft om te overleven op lange termijn is het zaak om ze te beschermen tegen oxidatie (door blootstelling aan zuurstof) en tegen aanvallen van invasieve microben.
Enter the gene ApoE, verantwoordelijk voor het maken van lipoprotein. Da's een heel apart verhaal over de verschillenden alleles. Iedereen heeft nl twee copies ApoE , of E2 of E3 of E4 .Dus of E2-E2, E2-E3, enz.Blijkt dat de E4 de minst bekwame lipoprotein maakt en zoals iedereen weet de lipoprotein voeren cholesterol aan of af (geoxideerd etc.) en oa amyloid beta. Het blijkt dat, hoewel apoE wordt niet gevonden in LDL, het bindt wel aan LDL, Apolipoprotein(combinatie van vet en eiwit) en dit betekent dat astrocyten de sleutel kunnen openen naar LDL en dus de cholesterol en vetzuur inhoud van LDL toegankelijk maken voor astrocyten, mits apoE goed werkt. De astrocyten hervormen en herverpakken de lipiden en geven ze door naar de cerebospinal fluïdum, zowel B(rein) HDL en eenvoudig als vrije vetzurenzijn dan beschikbaar voor opname door alle delen van de hersenen en het zenuwstelsel.
Eén van de kritische stappen in de omvorming is het vet omzetten in vormen die aantrekkelijker zijn voor de hersenen. De hersenen werken het beste wanneer de samenstellende vetten lang zijn (long chain), en inderdaad de astrocytes kunnen korte keten vetten reorganiseren in langere keten vetten.
Een astrocyte heeft een belangrijke energiebron nodig om vetten en cholesterol te synthetiseren en deze energie wordt gewoonlijk geleverd door glucose uit de bloedstroom. Bovendien is het eindproduct van glucose metabolisme acetyl-coenzym A, de voorloper van beide, vetzuren en cholesterol. Glucose kan zeer efficiënt worden verbruikt in de mitochondriën, interne structuren binnen de cel cytoplasma, via aerobe processen die zuurstof nodig hebben. De glucose wordt afgebroken tot acetyl-Coenzyme A als een eindproduct, evenals ATP, de energiebron in alle cellen. Maar! .....zuurstof is toxisch voor lipiden (vetten), omdat het hen oxideert. Lipiden zijn kwetsbaar, indien niet ingekapseld in een beschermend omhulsel, zoals HDL, of LDL. Zodra ze ranzig zijn zijn ze gevoelig voor infectie door invasieve stoffen zoals bacteriën en virussen. Dus een astrocyte die een lipide synthese probeert moet zeer voorzichtig zijn om zuurstof buiten te houden, maar zuurstof is nodig voor efficiënt metabolisme van glucose, dat zowel de brandstof (ATP)vormt als bouwstoffen (acetyl-coenzym A) voor vet en cholesterolsynthese. Dus wat te doen?
Pyruvaat en amyloïde-beta een noodzakelijk kwaad?
Maar niet de oorzaak van Alzheimer's.
Er is een alternatieve, hoewel veel minder efficiënte oplossing: om glucose anaeroob direct te metaboliseren in het cytoplasma. Dit proces is niet afhankelijk van zuurstof maar het levert ook aanzienlijk minder ATP (slechts 6 in plaats van 30 als glucose aëroob gemetaboliseerdwordt in de mitochondriën). Het eindproduct van deze anaerobe stap is een stof genaamd pyruvaat.
Pyruvaat of pyrodruivenzuur levert energie aan levende cellen via de citroenzuurcyclus (Krebs) wanneer zuurstof aanwezig is, en als alternatief fermenteert tot lactaat wanneer zuurstof ontbreekt (fermentatie).
Pyruvaat zou verder kunnen worden afgebroken en veel meer energie opleveren, maar dit proces is niet toegankelijk is voor alle cellen, en het blijkt dat de astrocyten hulp nodig hebben om dit te laten gebeuren, dat is waar amyloïde-beta van te pas komt. Amyloid-beta bezit de unieke mogelijkheid van het stimuleren van de productie van een enzym, lactaat dehydrogenase, die de afbraak van pyruvaat in lactaat bevordert, door een anaëroob fermentatieproces,etc.
De lactaat op zijn beurt kan zelf worden gebruikt als een energiebron door een aantal cellen, en men heeft ontdekt dat neurons op het lijstje staan van celtypen die lactaat kunnen metaboliseren.
Dr.Seneff: "Het is ook bekend dat apoE de productie van amyloïde-beta kan signaleren maar alleen onder bepaalde slecht begrepen omgevingscondities. Ik waag de suggestie dat deze omgevingsfactoren te maken hebben met de interne productie van vetten en cholesterol in tegenstelling tot de winning van deze voedingsstoffen uit de bloedvoorraad. dwz dat amyloïd-bèta geproduceerd als gevolg van oxidatieve stress door een ontoereikende toevoer van vetten en cholesterol uit het bloed.
Naast te worden gebruikt als een energiebron door uitgesplitst tot lactaat, kan pyruvaat ook worden gebruikt als bouwsteen voor het synthetiseren van vetzuren. Dus anaërobe glucose metabolisme, die pyruvaat oplevert, is een win-win-win situatie:
1. het risico van blootstelling van vetzuren om zuurstof vermindert aanzienlijk , 2. het biedt een bron van brandstof voor naburige neurons in de vorm van lactaat, en 3. het biedt een fundamentele bouwsteen voor vetzuur synthese. Maar het is afhankelijk van het functioneren van amyloid-beta. Dus in mijn ogen (en in de ogen van anderen, amyloid-beta is niet de oorzaak van de ziekte van Alzheimer, maar eerder een beschermend mechanisme er tegen. "(Seneff)
"Een steeds toenemende vocale groep van onderzoekers komen met een" alternatieve hypothese " amyloid-β, alhoewel zeker betrokken bij de ziekte, is niet een initiërende gebeurtenis maar is ondergeschikt aan andere pathogene gebeurtenissen. Daarnaast en misschien wel het meest in tegenstelling tot het huidige denken, de alternatieve hypothese stelt dat de rol van amyloid-β is niet als een voorbode van de dood, maar eerder een beschermende reactie op neuronale verwonding "(Dr. Mark A. Smith)
'' In tegenstelling tot de algemeen aanvaarde concepten, het brein bij de ziekte van Alzheimer (AD) volgt geen zelfmoord maar een rescue-programma. . . . .preserve glucose voor anabole behoeften en bevorder het oxidatieve gebruik van ketonlichamen. De bemiddelaar voor deze metabolic switch is oplosbaar A-beta die glucosegebruik voorkomt en gebruik ketonlichaam op verschillende niveaus stimuleert . '' (Heininger) (21) Veech (30)
Bestrijdingsmiddelen Last
De laatste aanval op onze mitochondriën is in de vorm van de langzame eroderende minerale voorziening, nodig voor het enzymatisch proces en de shikimaat route door het moderne toegenomen gebruik van pesticiden waaronder glyfosaat als een van de ergste aangezien het bekend staat als een chelator, het bindt mineralen. Het werd gepatenteerd om dat te doen.
(Amerikaans octrooischrift nummer 7.771.736 B2. Glyphosate samenstellingen en hun gebruik voor de remming van 5-enolpyruvylshikimaat-3-fosfaat synthase.)
Om een voorbeeld te geven van hoe gevaarlijk het is om te knoeien met onze enzymatische route, elke storing (mutatie, overproductie, onderproductie of schrapping) van een enkele kritische enzym kan leiden tot een genetische ziekte. De storing van één soort enzym uit de duizenden soorten in het menselijk lichaam kan fataal zijn. Het leven is gewoon niet mogelijk zonder enzymen.
Dr. Seneff: "Mangaan is bijvoorbeeld een katalysator voor die enolpyruvylshikimaat fosfaat synthase (EPSPS), een kritieke eerste enzym in de route en deficiëntie kan vele pathologieën geassocieerd met autisme en de ziekte van Alzheimer (AD) verklaren. Het opduiken van deze beide voorwaarden is in een alarmerend tempo toegenomen in de afgelopen twee decennia, in gelijke tred met het toegenomen gebruik van glyfosaat op maïs en soja gewassen. Hoewel de correlatie niet noodzakelijk oorzakelijk verband betekent , 1995-2010, het autisme in de eerste klas van de openbare school correleert bijna perfect (P = 0,997) met een totale glyfosaat toepassing op maïs en soja gewassen in de afgelopen 4 jaar (vanaf de leeftijd van 2 tot en met 6 voor elk kind). Dergelijke opmerkelijke correlatie moet zeker een reden tot bezorgdheid zijn en verder experimenteel onderzoek. "
In feite zijn er meerdere wegen waarlangs glyfosaat kan leiden tot pathologie. Een belangrijke overweging is dat onze darmbacteriën ook shikimaat route gebruiken, en dat we van deze route afhankelijk zijn voor onze darmbacteriën even als in planten om ons te voorzien van de essentiële aromatische aminozuren, tryptofaan, tyrosine en fenylalanine. Methionine, een essentieel zwavelhoudend aminozuur en glycine, worden eveneens negatief beïnvloed door glyfosaat. Ook vele andere biologisch actieve moleculen, waaronder serotonine, melatonine, melanine, epinefrine, dopamine, schildklierhormoon, foliumzuur, co-enzym Q10, vitamine K en vitamine E, zijn afhankelijk van de shikimaat route metabolieten precursors. Gut bacteriën en planten gebruiken uitsluitend de shikimaat route om deze aminozuren te produceren. Mede door shikimaat route ontwrichting zijn onze darmbacteriën geschaad door glyfosaat, zoals ook blijkt uit het feit dat het is gepatenteerd als een antimicrobieel middel.
NB: Glyfosaat is een waarschijnlijke oorzaak van de recente epidemie in coeliakie. Glyfosaat resten zijn gevonden in tarwe te wijten aan de steeds wijder verbreide praktijk van dood spuiten en desiccatie van tarwe vlak voor de oogst. Veel van de pathologieën geassocieerd met coeliakie kunnen worden verklaard door verstoring van CYP-enzymen.( een verzameling enzymen die organische stoffen oxideren. De meeste van deze enzymen zijn belangrijk voor de afbraak van potentiële schadelijk stoffen )
Mangaan (Mn) is een essentieel mineral in verschillende biologische weefsels en is noodzakelijk voor de normale werking van diverse fysiologische processen waaronder omzetting van aminozuren, lipiden, eiwitten en koolhydraten. Mn ook speelt een essentiële rol in de werking van het immuunsysteem, de regulatie van cellulaire energie, bot en bindweefsel groei van weefsel en de bloedstolling. In de hersenen, Mn is een belangrijke co-factor voor diverse enzymen, waaronder anti-oxidant enzym superoxide dismutase(sod), en enzymen betrokken bij de synthese van neurotransmitters en metabolisme. En zoals altijd het geval zowel is, te veel of te weinig is schadelijk.
Mn tekort evenals te veel is te wijten aan glyfosaat interferentie. Door verstoring van CYP-enzymen door glyfosaat, wordt het vermogen van de lever verminderd om Mn via de galzuren te verwijderen, en in plaats daarvan transporteert de Mn via de nervus vagus naar hersenstam , waarbij overmaat aan Mn leidt tot PD (Parkinsons's). Onlangs is PD ook sterk toegenomen, in gelijke tred met glyfosaat gebruik op maïs en soja. Dus ironisch, terwijl de hersenstam te veel heeft, lijdt de rest van de hersenen aan een tekort aan Mn als gevolg van te lage Mn bloedwaarden.
Mn is bijzonder belangrijk in de hippocampus, en een tekort kan leiden tot convulsies (stuipen). Een hoge incidentie van convulsies is aangetroffen bij kinderen met autisme. Aanvallen worden ook geassocieerd met verminderde serum Mn, en dit is consistent met het onvermogen van de lever om Mn in het lichaam te verspreiden via de galzuren.
En alsof dat nog niet erg genoeg is, glyfosaat is ook neurotoxisch. Het metabolisme in ons (en alle zoogdieren) levert twee producten: aminomethylfosfonzuur (AMPA) en glyoxylaat, met AMPA in ieder geval ten minste even toxisch als glyfosaat. Glyoxylaat is een zeer reactief glycating middel ( binding van eiwit of vet met glucose),dat de functie van meervoudige eiwitten verstoort in cellen er aan blootgesteld. Glycatie is rechtstreeks betrokken bij de ziekte van Parkinson (PD).
Glyfosaat is aangetroffen in de hersenen van misvormde biggen. In een verslag van de Environmental Protection Agency (EPA), meer dan 36% van de 271 incidenten met acute glyfosaat vergiftiging had neurologische symptomen, een indicatie van glyfosaat toxiciteit in de hersenen en het zenuwstelsel.
Alles en nog erger kan worden gelezen in de laatste update van Seneff en Samsel: ''Glyfosaat, trajecten voor moderne ziekten III'' (23)
Biociden, zoals herbiciden, worden routinematig getest op toxiciteit, maar niet voor sublethal effect op microben. Veel biociden staan bekend dat ze een meervoudige antibioticaresistentie te weeg brengen. En dat zou een veel groter probleem kunnen vormen in de toekomst, als dat betekent dat de medische interventies waaronder chirurgische ingrepen niet meer kunnen worden overwogen door resistente microben. (24) Voeg dat bij de antibiotica die in de vee-varken- en pluimvee houderij wordt gebruikt en de gevolgen kunnen werkelijk desastrueus zijn.
Een andere bedreiging is in de vorm van hulpstoffen(adjuvants in de vaccins. Het ergste is vermoedelijk van aluminium en kwik, beiden een bekend zenuwgif. . Twee maanden oude baby's krijgen nu 1225 mcg van aluminium uit hun vaccins - 50 keer hoger dan de veiligheid levels! Hoewel de FDA, CDC en de World Health Organization zijn zich bewust van de gevaren, wordt van de ouders verwacht dat ze Russische roulette te spelen met hun kinderen. Het excuus dat we meer kwik uit vis krijgen is natuurlijk niet terecht, want er is nogal een verschil tussen oraal innemen en het vaccineren ervan regelrecht in de bloedstroom.
Gezonde mitochondriën
Van wat we tot nu toe hebben gezien lijkt het verstandig om niet de hand die je voedt te bijten, hetgeen is precies wat we lijken te doen met de manier waarop we voortdurend bezig zijn ons leven in te richten, de manier waarop we ons voedsel verbouwen en verwerken , enz. Aangezien het de miljarden mitochondriën zijn die ons voeden, zouden er goed aan doen er zo goed mogelijk voor te zorgen. Voorkomen dat ze schade oplopen, de juiste spullen aanvoeren en ze te helpen op alle mogelijke manieren om de last te verlichten.
And that is when all hell seems to break loose, want wat daarna volgt blijkt een zaak van niet gering belang voor de levensmiddelen industrie.
Op dit punt worden zelfs de meest gewetensvolle voedingswetenschappers vaak als theologen die de ware religie hebben ontdekt en weigeren om alternatieve opties te overwegen. We hebben dan misschien de vet en cholesterol ziekteverwekkende theorie aan de kant gedaan, wetenschappelijk bewijs van een en ander is vaak moeilijk te krijgen want er zijn altijd meer dingen te overwegen en in te betrekken.
Ook is het soms moeilijk te geloven dat de wetenschappers in een bepaalde studie niet meer geïnteresseerd waren om een bepaalde hypothese te bewijzen, dan om de waarheid werkelijk vinden.
''Amyloïde (A) Beta pathologie en cognitieve tekorten worden verergerd door een vetrijk dieet (Julien et al., 2010) in muismodellen van AD ". (Kapogiannis en Mattson, 2011;. Xu et al, 2011).Huh?? . . Right! Muizen zijn net harige kleine mensen? In feite: muizen metaboliseren vet anders dan mensen.( Michael Eades) En alle vetten zijn hetzelfde ?? en weten we wat vetten werden gebruikt?Het standaard mengsel in testen in een industriëel brouwsel. Geoxideerde meervoudig onverzadigd?? wat meestal deel uit maakt van alle graan gevoerde beesten.
En, daar tegenover . . . precies het tegenover gestelde.
'' We hebben onlangs aangetoond dat een hypo-calorische koolhydraat dieet (CRD) heeft twee opvallende effecten: (1) een verlaging van plasma verzadigde vetzuren (SFA) ondanks hogere inname dan een vetarm dieet, en (2) een afname ontsteking ondanks een aanzienlijke toename van arachidonzuur (ARA). '' Phinney, Feinman et.al (25)
En . .
Personen met een hoge inname van meervoudig onverzadigde vetzuren (PUFA) hebben lagere cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit. Het beschermende effect van PUFA wordt gemedieerd door verschillende mechanismen, met inbegrip van hun anti-inflammatoire eigenschappen. '' Ferruci et.al. . http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16234304/
Right! tenzij je de studie er op na slaat en een halve waarheid en een halve onwaarheid ontdekt . In feite is Omega 6 PUFA sterk inflammatoir, terwijl de Omega 3 PUFA niet.
In de huidige context waar de verhouding tussen N-3 en n-6 helemaal zoek is is dit een ernstig probleem .. Wanneer een gezonde ratio 1: 1 of ten hoogste 1: 2, en de werkelijkheid is 1 : 10 of zelfs tot 20.!!
Zoals gezegd, is het vaak moeilijk vast te stellen wat voor soort vet wordt gebruikt. Vaak worden vetten uit dierlijke bronnen beschouwd als verzadigd, terwijl in de meeste gevallen bijna de helft meervoudig is en wanneer afkomstig van feed lot industrieele bedrijven (CAFOs) is het onverzadigde deel hoog in omega-6 (grainfed). Dus wat er wordt gemeten is niet het effect van verzadigd vet, maar dat van meervoudig onverzadigd en van de verkeerde soort.
Caloriebeperking
Een andere benadering van een mitochondriën vriendelijk dieet zou een calorie restricted zijn.
'' Caloriebeperking (CR) zonder ondervoeding verhoogt de levensduur en vertraagt het begin van leeftijdsgebonden aandoeningen in kort levende soorten, van eencellige organismen tot laboratorium muizen en ratten. ''
'' Caloriebeperking (CR) is een van de meest robuuste interventies aangetoond dat veroudering vertraagt in diverse soorten van gist tot zoogdieren. Verminderde calorie-inname zonder ondervoeding verlengt de levensduur in knaagdieren en vertraagt het begin van meervoudige leeftijdgebonden ziekten (26, 27)
'' Het is algemeen aanvaard dat calorische restrictie (CR) zonder ondervoeding het begin van veroudering vertraagt en de levensduur verlengt in diverse diermodellen waaronder ook gist, wormen, vliegen en knaagdieren. Het mechanisme achter dit fenomeen is nog onbekend ''
Zelfs als een aantal onderzoekers komen tot de conclusie dat caloriebeperking werkt om veroudering te vertragen, de meeste, zo niet alle geven aan dat ze niet weten wat de onderliggende mechanismen zijn, maar toch, als we ons het leven en werk van de microglia herinneren en hoe belasting of trauma of wat dan ook, ervoor zorgt dat de microglia in actie moet komen, splitsen, delen en aan de slag moeten,en als we weten dat elke splitsing gepaard gaat met verkorting van telomeres, is het niet moeilijk om te begrijpen dat we uiteindelijk voortijdig verzwakken met alle noodlottige gevolgen vandien zonder de volledige bescherming waar het telt.
En dan zijn er natuurlijk de vele aanslagen die we allemaal tegenkomen in ons dagelijks leven, waarvan sommige ook het leven en werk van onze mitochondriën direct beinvloeden. Het is de lucht die we inademen, de spullen die we op onze huid smeren, en het stressvolle leven dat we vaak leven.
Conclusie:
Dieet: Een gezond dieet zou waarschijnlijk lijken op de voeding die ons hier heeft gebracht.
Een dieet rijk aan gezonde vetten, plantaardige (avocado, olijf, kokos) evenals dierlijke (vis, rundvlees, kip en varkensvlees) en koolhydraten voornamelijk uit groenten.
Matige inname van vlees. En niet alleen vlees, ook organen. Een dieet hoger in gezonde vetten dan koolhydraten. En mogelijk zelfs meer gematigd in varkensvlees, omdat weinig varkens natuurlijk worden gevoed op gras, in de wei. Veel graan creëren de verkeerde soort van meervoudig onverzadigde vetten
Vermijd alle moderne tarwe producten in welke vorm dan ook, omdat ze allemaal glyfosaat bevatten. En als toch tarwe, altijd biologisch, tenzij van een vertrouwde boer die je vertrouwt niet met glyfosaat te spuiten. Eigenlijk moeten alle groenten bestrijdingsmiddelen vrij zijn, zodat je niet hoeft te wassen. Ze komen met een gezonde lading Bacteroidetes, de good guys die helpen opbouwen van een gezonde darm. (28)
Als het komt in een verpakking komt is het altijd verdacht. Echt voedsel heeft geen verpakking nodig. Behalve wanneer diep gevroren.Ons voedsel reist vaak de hele wereld rond voordat het onze tafel belandt, en het verlies van voedingsstoffen kan werkelijk enorm zijn. Flash bevroren is bijna altijd verser dan vers.
Er is geen echt voedsel dat kan worden vertrouwd in de midden gangpaden van de supermarkt.
Alle plantaardige oliën zijn een directe aanval op onze mitochondriën vanwege de toxische belasting van Omega 6.
De meeste crackers, chips enz.zijn geproduceerd met gedesodoriseerd ranzige geoxideerde meervoudig onverzadigde vetten.
De enige suikers die kunnen worden vertrouwd in beperkte hoeveelheden zijn degenen gebonden in het fruit en plantaardige vezels en degenen die komen in de vorm van wilde honing en ahornsiroop (zonder is waarschijnlijk beter)
Supplementen
Bij toegang tot een goed aanbod van gezonde, verse voedingsmiddelen heeft niemand veel supplementen nodig. In de winter extra Vitamine D en C. Er zijn zware verliezen van C in het vervoer en D als gevolg van het verlies van de blootstelling aan de zon.
Griep en verkoudheid duiken op in de late herfst en winter en heeft niets te maken met koud weer en alles wat met het te kort aan C en D.
Tekorten aan een van deze twee levert direkte en indirekte problemen op. Direkt is altijd een verminderde weerstand en indirekt geeft een scala aan gezondsheids problemen tot in lengte van dagen.
Een tekort aan Vitamine C geeft onherroepelijk ader verkalking zoals in een recent onderzoek aangetoond(35)
We eten meestal niet genoeg vis dus Omega 3.
Het enige mineraal dat eventueel nodig is is magnesium, een van de meest overvloedig gebruikte mineralen in het lichaam. Maar net zoals in het geval met calcium en ijzer (twee andere belangrijke zijn) is het altijd beter om ze te krijgen uit je dieet.
Calciumsupplementen kunnen in feite zeer snel een gevaar voor de gezondheid worden
De meeste groenten komen met alle antioxidanten, polyfenolen en anthocyanen die we nodig hebben om de mitochondria te helpen. Van bijzonder belang is curcumine (turmeric) geweest, nu getest voor anticarcinogenity.
Ook is er een toenemende belangstelling voor Epigallocatechin-3-gallaat (EGCG)
EGCG is het meest voorkomende polyfenolen in groene thee.En, surprise, surprise!! in de haskap of honingbes. Naast de ijzer-chelerende en heeft men de antioxiderende capaciteit EGCG aangetoond op het niveau van mitochondriën waar het niet alleen de activiteiten van beide TCA cyclus (citroenzuur) enzymen en ETC (elektronoverdracht) complexen verhoogt, maar ook het antioxidantsysteem in verouderde hersenen upreguleert. (31)
Het lichaam produceert een gezonde hoeveelheid anti-oxidanten, maar bij het ouder worden heeft deze productie misschien wat hulp nodig. Melatonine wordt voornamelijk geproduceerd tijdens de slaap, maar minder dus als ouder. Hetzelfde geldt voor co-enzym Q10. Beide zijn van het grootste belang bij de ouder wordende lichaam dat meer vrije radicalen. activiteit produceert
NB: De lipoproteïnen die de vetzuren en veresterd cholesterol transporteren en hebben ook bepaalde antioxidanten, die gunstig zijn voor de cellen verpakt in dezelfde shuttle. Verestering is een techniek om de vetten en cholesterol inerte, hetgeen helpt te beschermen tegen oxidatie te maken. En antioxidanten (zoals vitamine E en co-enzym Q10) mee voor de rit is ook handig, omdat deze ook beschermen tegen oxidatie.
Statines interfereren met een belangrijke tussenstap op weg naar de synthese van zowel cholesterol als co-enzym Q10. Co-enzym Q10 is ook bekend als "ubiquinon", omdat het lijkt dat het overal aanwezig is in de celstofwisseling. Het wordt gevonden in de mitochondria en in de lysosomen (afvalsysteem cel) en de kritieke rol in beide plaatsen is als antioxidant
Lifestyle
Zorg voor genoeg slaap. Een van uw beste anti-oxidanten (melatonine) wordt gecreëerd terwijl u slaapt. Tijdens slaap is het immuunsysteem hard aan het werk met het schoonmaken, opruimen van de dagelijkse puinhoop. En slapen in een verduisterde kamer.
Stress is een vrije radicaal schepper. (22) Professor Heininger: ", ernstige depressie en vermoedelijk chronische stress brengen gevoelige hersengebieden in gevaar door bemiddeling van een verzameling hormonale onevenwichtigheden, met name de HPA-as ontregeling. Sociaal-culturele en leefstijlfactoren zoals onderwijs, lichamelijke activiteit, voeding en roken kunnen ook de individuele risico's moduleren en als zodanig zowel reservecapaciteit als kwetsbaarheid te beinvloeden . ''
Leer mediteren in welke vorm dan ook.
Yoga is een vorm van meditatie.
Beweeg je DNA. Terwijl een heleboel mensen gewoon geen andere keuze hebben dan de hele dag zitten, heb je veel verschillende manieren om dat te onderbreken, . Opstaan vanuit een zittende positie is gelijk aan vijf minuten lopen. Opstaan vanuit een gehurkte positie is nog beter. Ga door je knie-en voor je gaat zitten.
We doen veel dingen zonder er bij na te denken en bij het ouder worden gaan de meeste mensen steeds krommer lopen, voor over gebogen, terwijl daar geen reden voor is in bijna alle gevallen, en er bijna altijd rug problemen door ontstaan.
Het voordeel van het vinden van wat kleingeld is amper de moeite waard..,
En parkeer de auto verder weg van de ingang van het winkelcentrum, en neem de trap.
Begin elke dag met een glimlach, of je er nou voor voelt of niet.
Glimlach als je af gesneden wordt in het verkeer.
Glimlach als je op je duim hamert.
Lachen heeft een ongelooflijk positief effect op het bovenste deel van je lichaam, maar als het goed gedaan voel je het tot in je gut
Relax je nekspieren tegelijk.
Zorg voor regelmatige buitentijd elke dag.
Bereid de familie maaltijden samen. geniet de familie maaltijden samen.
Betrek de kinderen bij het zoeken naar verschillende manieren om de spruitjes te bereiden.
Zoek de zon op om uw vitamine D te krijgen en neem een cue van uw geit. Ze maken meer dan 10,000mg vitamine C per dag.
Poets je tanden met zuiveringszout. Bij gebruik van tandpasta zoek er een zonder glycerine, want je wilt je groenten in staat stellen om het email remineraliseren. En je zult nooit een tandarts nodig hebben.
Nawoord: Ik realiseer me dat ik vooral heb gericht op een paar voedingsgerelateerde problemen die heel duidelijk in het spel zijn. Bijvoorbeeld apoE4, hier gezien als een risicofactor wordt niet als belangrijk gezien in cultuur gebieden die heel verschillend zijn van de westerse fastfood etc. levensstijl . Het schijnt dat om voor apoE4 problematisch te worden een hyperlipidemische levensstijl vereist is voordat het zich gaat manifesteren als AD risicofactor, hetgeen helaas nogal eens het geval is met een laag vetgehalte hoog geraffineerde koolhydraten dieet.
Maar er zijn andere dingen in het spel. Een disfunctionele schildklier, blijkens toenemend verschijnsel in onze samenleving, is zeker van invloed op het cerebrale metabolisme . De relevantie van mineralen en sporenelementen wordt slechts terloops vermeld.
Dr. Kurt Heininger gaf aan: " A variety of genetic, medical and environmental factors modulate the ageing-related processes leading the brain into the devastation of AD. In accordance with the concept that AD is a metabolic disease, these risk factors deteriorate the homeostasis of the Ca(2+)-energy-redox triangle and disrupt the cerebral reserve capacity under metabolic stress''.
Het feit dat we steeds meer hebben te maken met hormonale onevenwichtigheden. Slechts een kleine hoeveelheid hormoon is maar nodig om celstofwisseling te veranderen. Onlangs is gebleken dat diverse exogene moderne chemische verbindingen hormoonachtige effecten hebben op zowel mensen als dieren. De verstoring van de synthese, secretie, transport, binding, werking, of eliminatie van natuurlijke hormonen in het lichaam is verantwoordelijk voor homeostase, reproductie, ontwikkeling, en / of gedragsveranderingen net als de endogene hormonen. Het effect op de cerebrale metabolisme is niet nagetrokken.
1.The Other Brain, from dementia to schizophrenia. R Douglas Fields Ph.D.
2. Neuroscience: Map the other brain, http://www.nature.com/news/neuroscience-map-the-other-brain-1.13654
3. (Glial Asthenia and Functional Paralysis A New Perspective on Neurodegeneration and Alzheimer’s Disease)
http://nro.sagepub.com/content/early/2014/08/14/1073858414547132.abstract
4. (Mir, George et al.U. of Nebraska MC)) http://www.jbc.org/content/290/10/6071.short? rss=1&utm_source=feedburner&utm_medium=email&utm_campaign=Feed%3A+JBC_Metabolism+%28JBC_Metabolism%29
5. http://www.nature.com/cddis/journal/v5/n12/full/cddis2014503a.html
6. Multicellular Nature of Neuropathology. http://nro.sagepub.com/content/early/2014/08/14/1073858414547132.full.pdf+html
7. Nimmerjahn A, Kirchhoff F, Helmchen F. Resting microglial cells are highly dynamic surveillants of brain parenchyma in vivo. Science. 2005;308:1314–1318. doi: 10.1126/science.1110647.
8. Schwartz M, Butovsky O, Bruck W, Hanisch UK. Microglial phenotype: is the commitment reversible? Trends Neurosci. 2006;29:68–74. doi: 10.1016/j.tins.2005.12.005
9. Shaked I, Tchoresh D, Gersner R, Meiri G, Mordechai S, Xiao X, Hart RP, Schwartz M. Protective autoimmunity: interferon-gamma enables microglia to remove glutamate without evoking inflammatory mediators.J Neurochem. 2005;92:997–1009. doi: 10.1111/j.1471-4159.2004.02954.x.
10. Lambertsen KL, Clausen BH, Babcock AA, Gregersen R, Fenger C, Nielsen HH, Haugaard LS, Wirenfeldt M, Nielsen M, Dagnaes-Hansen F. Microglia protect neurons against ischemia by synthesis of tumor necrosis factor. J Neurosci. 2009;29:1319–1330. doi: 10.1523/JNEUROSCI.5505-08.2009.
11. Neumann J, Sauerzweig S, Ronicke R, Gunzer F, Dinkel K, Ullrich O, Gunzer M, Reymann KG. Microglia cells protect neurons by direct engulfment of invading neutrophil granulocytes: a new mechanism of CNS immune privilege. J Neurosci. 2008;28:5965–5975. doi: 10.1523/JNEUROSCI.0060-08.2008.
12. Napoli I, Neumann H. Protective effects of microglia in multiple sclerosis. Exp Neurol. 2009. in press .
13. Micro glia in the Aging Brain http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2852379/#B37
14. Sierra A, Gottfried-Blackmore AC, McEwen BS, Bulloch K. Microglia derived from aging mice exhibit an altered inflammatory profile
15. http://www.nature.com/ncomms/2015/150407/ncomms7702/full/ncomms7702.html?WT.ec_id=NCOMMS-20150408
16. http://www.jimmunol.org/content/178/3/1443.full.pdf Age-Associated Decline in Effective Immune Synapse Formation of CD4 T Cells Is Reversed by Vitamin E Supplementation
17. Braak et.al. Neuropathological staging of Alzheimer-related changes.
18. Control of local proteinsynthesis and initial events in myelination by action potentials
Wake H, Lee PR, Fields RD http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21817014
19. Microglial activation and neuroinflammation in Alzheimer's disease: a critical examination of recent history.
Streit WJ1. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20577641
20. Severe Neuroinflammation does not intensify neurofibrillary degeneration in human brain.http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24272705:
21. Amyloid-β in Alzheimer Disease: The Null versus the Alternate Hypotheses
http://jpet.aspetjournals.org/content/321/3/823.long
22. A unifying hypothesis of Alzheimer's disease http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11065271
23. Manganese, neurological diseases, and associated pathologies http://www.surgicalneurologyint.com/article.asp?issn=2152-7806;year=2015;volume=6;issue=1;spage=45;epage=45;aulast=Samsel
24. Sublethal exposure http://mbio.asm.org/content/6/2/e00009-15
25 Limited Effect of Dietary Saturated Fat on Plasma Saturated Fat in the Context of a Low Carbohydrate Diet
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2974193/
26. Caloric Restriction and Aging: Studies in Mice and Monkeys
http://www.nature.com/ncomms/2014/140401/ncomms4557/full/ncomms4557.html
27. Caloric Restriction and Aging: Studies in Mice and Monkeys
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3734859/
28. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3129010/ Environmental and Gut Bacteroidetes: The Food Connection
29. Relationship microglia activation and neuronal loss ; http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19549006
30, https://www.grc.com/health/Therapeutic_Implications_of_Ketones.pdf
31. R. Srividhya, K. Zarkovic, M. Stroser, G. Waeg, N. Zarkovic, and P. Kalaiselvi, “Mitochondrial alterations in aging rat brain: effective role of (-)-epigallo catechin gallate,” International Journal of Developmental Neuroscience, vol. 27, no. 3, pp. 223–231, 2009
32. http://people.csail.mit.edu/seneff/sulfur_obesity_alzheimers_muscle_wasting.html
33. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9772023; M. Mulder, et.al., "Reduced levels of cholesterol, phospholipids, and fatty acids in cerebrospinal fluid of Alzheimer disease patients are not related to apolipoprotein E4,
34. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1886169 The neurotrophic factor, n-hexacosanol, reduces the neuronal damage
35 Hypoascorbemia induces atherosclerosis and vascular deposition of lipoprotein(a) in transgenic mice http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4447075/
